Кишечник и щитовидная железа: как микробиота влияет на функцию щитовидной железы?

18.10.2020

Здоровая микробиота кишечника оказывает благотворное влияние не только на активность иммунной системы, но и на функцию щитовидной железы. Заболевания щитовидной железы и кишечника часто встречаются вместе - тиреоидит Хашимото (HT) и болезнь Грейвса (GD) являются наиболее распространенными аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (AITD) и часто сочетаются с глютеновой болезнью (CD) и чувствительностью к пшенице без целиакии (NCWS). Это можно объяснить повреждением кишечного барьера и последующим увеличением кишечной проницаемости, что позволяет антигенам легче проходить и активировать иммунную систему или перекрестно реагировать с внекишечными тканями, соответственно. Дисбиоз был обнаружен не только при Аутоиммунных заболеваниях ЩЖ, но также был зарегистрирован при раке щитовидной железы, при котором наблюдалось повышенное количество канцерогенных и воспалительных штаммов бактерий. Кроме того, состав микробиоты кишечника влияет на доступность основных микронутриентов для щитовидной железы. Йод, железо и медь имеют решающее значение для синтеза гормонов щитовидной железы, селен и цинк необходимы для преобразования T4 в T3, а витамин D помогает регулировать иммунный ответ. Эти микроэлементы часто бывают в дефиците при Аутоиммунных заболеваниях ЩЖ, что приводит к нарушению ее работы. Бариатрическая хирургия(хирургия лишнего веса) может привести к неадекватному усвоению этих питательных веществ, а также к изменениям уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и Т3. Прием пробиотиков положительно влияет на гормоны щитовидной железы и функцию щитовидной железы в целом. Было проведено литературное исследование, для изучения взаимосвязи между микробиотой кишечника и заболеваниями щитовидной железы, которые следует учитывать при лечении пациентов, страдающих заболеваниями щитовидной железы. Многофакторные терапевтические и профилактические стратегии лечения могут быть разработаны и более конкретно адаптированы для пациентов, в зависимости от их микробиотического состава. Необходимы исследования на для оценки влияния изменений микробиоты кишечника на функцию и заболевания щитовидной железы.

1.     Введение

Люди всегда жили вместе в симбиотическом сообществе со своей микробиотой [1]. В кишечнике человека находятся триллионы бактерий, большинство из них находится в толстой кишке, где двумя доминирующими штаммами являются Firmicutes и Bacteroides. Бактериальный состав демонстрирует географические различия, и на состав микробиоты влияют многочисленные факторы, начиная с внутриутробного и продолжая тем, как рождается ребенок, и если он находится на грудном вскармливании - дети, рожденные с помощью кесарева сечения, имеют меньшее разнообразие кишечных бактерий. Это распространяется на влияние диеты, использования антибиотиков, других лекарств, генетики, окружающей среды и болезней. Микробиота достигает уровня взрослого человека в возрасте около трех лет, однако это может измениться в любом возрасте под действием факторов, упомянутых выше. Кишечные бактерии участвуют в синтезе витаминов (витамин K, фолиевая кислота, витамин B2, B3, B5, B6, B7 и B12), переваривании пищевых волокон, регуляции иммунного ответа и психического состояния. Что касается питания, то на состав микробиоты могут положительно влиять пищевые волокна и другие пробиотические факторы. Например, исследование на грызунах показало, что переход от диеты с низким содержанием жиров и высоким содержанием клетчатки к «западной диете» (с высоким содержанием сахара, высоким содержанием жиров, низким содержанием клетчатки) изменили состав их микробиоты всего за один день. Исследователи проиллюстрировали изменения в микробиоте у 10 участников всего после пяти дней употребления в пищу продуктов растительного или животного происхождения. Пищевые волокна имеют большое значение для кишечника, поскольку их ферментация и образующиеся короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) служат источником энергии для энтероцитов . Кроме того, короткоцепочечные жирные кислоты (особенно бутират) ) влияют на иммунную регуляцию и обладают противовоспалительным действием. Негативное влияние на иммунную систему и воспалительную регуляцию нарушенной микробиоты, вероятно, может способствовать развитию аутоиммунных заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания щитовидной железы (AITD). Тиреоидит Хашимото (HT) является наиболее распространенным заболеванием щитовидной железы во всем мире с общей распространенностью около 10–12% и характеризуется хроническим воспалением, аутоантителами против тироидпероксидазы (TPO) и тиреоглобулина (TG), что приводит к гипотиреозу и часто разрушению щитовидной железы. Болезнь Грейвса (БГ) имеет распространенность 1–1,5% и характеризуется наличием аутоантител к рецепторам, стимулирующим тиреоид (TSHR), вызывая гиперактивность щитовидной железы. Последствия этих двух аутоиммунных заболеваний ЩЖ влияют на весь метаболизм человеческого тела. Орбитопатия Грейвса - наиболее актуальное экстратироидное проявление. Хотя точные механизмы аутоиммунных заболеваний ЩЖ еще не выяснены, было высказано предположение, что взаимодействие генетической предрасположенности, иммунных нарушений и факторов окружающей среды (то есть микронутриентов, микробиоты кишечника) играет важную роль в патогенезе этих заболеваний. Тиреодит Хашимото часто требует пожизненной заместительной гормональной терапии левотироксином, а пациенты с Болезнью Грейвса обычно нуждаются в тиреостатических препаратах, таких как пропилтиоурацил и метимазол, а часто также в терапии радиоактивным йодом или хирургическом вмешательстве для контроля над болезнью в долгосрочной перспективе. Появляется все больше доказательств важности ЩЖ, которая модулирует эти аутоиммунные заболевания, и пациенты часто сообщают об изменениях качества своей жизни и функции щитовидной железы в связи с изменениями в питании. Влияние кишечника на щитовидную железу. Микробиота кишечника в значительной степени регулирует гомеостаз, а также оказывает влияние на иммунные клетки. Она модулирует как врожденную, так и адаптивную иммунную систему, даже за пределами кишечника и имеет фундаментальное значение для развития кишечной лимфатической ткани, где находится более 70% всей иммунной системы . Кишечная лимфатическая ткань играет важную роль в развитии толерантности к аутоантигенам, контролируя его толл-подобные рецепторы в слизистой оболочке кишечника. Существует положительная корреляция между концентрацией бутирата короткоцепочечных жирных кислот и количеством регуляторных Т-клеток (TREG), которые являются ключевыми медиаторами иммунной толерантности, так же как и с более низкими концентрациями провоспалительных клеток Th-17 [10,17] . Короцепочечные жирные кислоты способны укреплять межклеточные плотные контакты вместе с гормонами щитовидной железы. Сама иммунная система влияет на состав микробиоты желудочно-кишечного тракта, что подчеркивает симбиотические отношения. У мышей, свободных от микробов (GF), было обнаружено нарушение созревания иммунных клеток из-за отсутствия микробного стимула для иммунной системы. Кроме того, у этих животных были зарегистрированы укороченные ворсинки и крипты, изменения проницаемости и более тонкий слой слизистой оболочки. Признаки иммунодефицита у этих мышей включают уменьшение количества Т-хелперных клеток (особенно CD4 + Th-клеток), снижение дифференцировки Th-17 и снижение продукции, соответственно [1,11]. Все эти иммунные клетки играют роль в патогенезе Аутоиммунных заболеваний ШЖ, таких как тиреодит Хашимото и Болезнь Грейвса, а также в кишечной аутоиммунной глютеновой болезни и чувствительности к пшенице без целиакии (NCWS) [19,20]. Несмотря на то, что Чувствительность к пшенице без целиакии обычно не выявляет аутоиммунные заболевания, существуют некоторые сходства в патогенезе с аутоиммунными заболеваниями, упомянутыми выше [21]. Изменение состава кишечных бактерий (дисбактериоз), избыточный бактериальный рост, увеличивающий проницаемость кишечника, и переход к провоспалительным клеткам являются одними из факторов микробного воздействия на щитовидную железу. Ученые исследовали микробный состав у пациентов с Тиреодитом Хашимото с эутиреоидом и гипотиреозом и обнаружили дисбактериоз, а также избыточный бактериальный рост в группе пациентов с гипотиреозом. Также, обнаружен избыточный бактериальный рост в связи с гипотиреозом в основном в тонком кишечнике. Йодтиронин-дейодиназы играют важную роль в превращении тироксина (Т4) в его активную форму, трийодтиронин (Т3) или обратный Т3 (rT3), его неактивную форму. Активность дейодиназы также была обнаружена в стенке кишечника и регулирует общий уровень Т3 в организме. Исследование, проведенное на крысах, показало связь гормонов щитовидной железы кишечными бактериями и даже их конкуренцию с альбумином. Еще одним фактором, влияющим на микробиоту, является ее влияние на нейротрансмиттеры, такие как дофамин, который может ингибировать тиреотропный гормон (ТТГ). У мышей свободных от микробов было продемонстрировано повышение секреции ТТГ на 25%.

2.1. Глютеновая болезнь

Целиакия- это кишечное аутоиммунное заболевание, при котором фракция глиадина глютена вызывает соответствующий иммунный ответ. Глиадин, потенцируемый тканевой трансглутаминазой (TG2), связывается с антиген-презентирующими клетками HLA-DQ2 / DQ8 и, следовательно, индуцирует каскад, опосредованный CD4 + Т-клетками [28]. В то время как 95% пациентов с глютеновой болезнью являются HLA-DQ2-положительными, только около 5% являются HLA-DQ8-положительными. С одной стороны, активированные CD4 + Т-клетки вызывают цитокин-опосредованную воспалительную реакцию, заманивают цитотоксические CD8 + Т-клетки, которые разрушают воспаленные энтероциты, а с другой стороны, активируют В-клетки. Затем В-клетки начинают вырабатывать антитела против глиадина, собственной тканевой трансглутаминазы (анти-TG2-Ab) и эндомизия (анти-EMA). Все это приводит к сильному воспалению слизистой оболочки кишечника, атрофии ворсинок тонкого кишечника и увеличению кишечной проницаемости. Симптомы могут варьироваться от мальабсорбции и желудочно-кишечного дискомфорта (диарея, запор, вздутие живота) до внекишечных проявлений, таких как дефицит железа, потеря веса, хроническая усталость и других неспецифических симптомов, которые также могут напоминать симптомы гипотиреоза.

2.2. Чувствительность к пшенице без целиакии (NCWS)

NCWS определяется как неаллергическое, неаутоиммунное заболевание, при котором потребление глютена может привести к симптомам, аналогичным симптомам целиакии, без специфических иммунологических исследований (21). Однако NCWS также имеет иммунное происхождение, что указывает на активацию врожденной иммунной системы. Это может быть продемонстрировано повышенной экспрессией и активацией толл-подобных рецепторов (TLR), таких как TLR 2 и TLR 4 и TNF-α [ 21 , 29 ]. Симптомы, которые обычно возникают вскоре после употребления продуктов, содержащих глютен , включают кишечные расстройства, такие как симптомы БК, усталость, анемию и мозговой туман. Все больше и больше принимается во внимание, что глютен, по-видимому, не единственная причина дискомфорта у пациентов, чувствительных к пшенице [ 29 ]. Другие зерновые белки, такие как ингибиторы трипсина амилазы (ATI), также могут действовать как триггеры [ 31 ]. По этой причине, вместо «не глютеновой чувствительности к глютену» более подходящим термином является «нечувствительность к пшенице без целиакии» [ 32 ]. Многочисленные исследования показали более высокую распространенность сосуществующих AITD у пациентов с целиакией(СD) [ 33 , 34 ], а также у пациентов с чувствительностью к пшенице без целиакии (NCWS) [ 35 , 36 ] и наоборот. Различные гипотезы связывают эти заболевания, обсуждая (I) общие цитокины в путях патогенеза [ 37 - 39 ], (II) перекрестная реакция антител (молекулярная мимикрия) [ 19 , 40 ], (III) мальабсорбция основных микронутриентов для щитовидной железы [ 41 ] (например, железа, витамин D и селен [ 42 - 44 ] при целиакии (CD) и (IV) увеличивают кишечную проницаемость (IP) в результате повреждения межклеточных контактов кишечника [ 45 , 46 ]. В дальнейшем, поврежденные плотные контакты (TJ) приводят к проникновению и воздействию патогенов на иммунореактивный субэпителий, способствуя воспалению и аутоиммуногенезу [ 45 , 46 ]. Зонулин, белок, который при активации глютеном или некоторыми бактериями может секретироваться тонким кишечником и регулировать целостность и проницаемость межклеточных соединений. Когда глютен вызывает питательные вещества высвобождая зонулин, он ослабляет связь между плотными контактами и разрушает кишечный барьер. Обычно экспрессия зонулина повышается при аутоиммунных заболеваниях [ 47 ]. Патерсон и др. сравнивали ингибитор пептида зонулина AT1001 с плацебо в рандомизированном клиническом исследовании с участием 21 пациента с целиакией (CD). Результаты показали, что проницаемость увеличилась на 70% в группе плацебо, а высвобождение провоспалительных цитокинов снизилось на 28% в группе AT1001 [ 48 ]. Некоторые из цитокинов, участвующих в воспалительных процессах из-за повышенного воздействия патогенов на иммунные клетки кишечника, представляют собой TNF-α и INF- γ [ 46 , 49 ]. Среди прочего, они также могут быть вовлечены в патогенез тиреоидита Хашимото (HT), болезнь Грейвса (GD), целиакии (CD) и NCWS [ 21 , 37 - 39 ]. Местное воспаление усугубляет проблему, увеличивая кишечную проницаемость [ 46 ]. На кишечную проницаемость влияют различные факторы. Наркотики (например, ингибиторы протонной помпы , нестероидные противовоспалительные препараты), стресс, алкоголь, бактерии, цитокины, активные формы кислорода и микробный дисбактериоз оказывают негативное влияние на целостность тиреоглобулина (TJ) [ 50 ]. Напротив, глутамин [ 51 ], полифенолы (содержащиеся в куркуме, зеленом чае, цитрусовых и т. д.) [ 52 ] и витамин D помогают поддерживать функцию тиреоглобулина (TJ) [ 49 , 50 , 53 ]. Kong et al. показали повышенное повреждение слизистой у мышей с поврежденным рецептора витамина D, что свидетельствует о защитном эффекте витамина D на слизистую оболочку кишечника [ 54 ]. Пробиотики также положительно поддерживают функцию кишечного барьера [ 45 ].

2.3. Микроэлементы

Микробиота влияет на усвоение минералов, связанных с щитовидной железой, включая йод, селен, цинк и железо. Все они играют роль в поддержке функции щитовидной железы, и существует четкая связь между дисфункцией щитовидной железы и измененными уровнями этих минералов. Помимо этого, по-видимому, существует отрицательная корреляция между лактобактериями и бифидобактериями с пищевым железом и положительной корреляцией с селеном и цинком. Поскольку количество этих бактерий уменьшается при тиреоидите Хашимото и болезни Грейвса, было высказано предположение, что состав кишечника и минеральная регуляция могут оказывать влияние на эти заболевания [ 4 ].

2.3.1. Йод

Йод необходим для синтеза гормонов щитовидной железы, и в среднем в организме взрослого человека содержится от 15 до 20 мг йода, который в основном находится в щитовидной железе. Йод всасывается в желудке, двенадцатиперстной кишке и тощей кишке. Поглощение осуществляется симпортером натрия / йодида (NIS), который экспрессируется не только в клетках щитовидной железы, но и в экстратироидных тканях, включая слюнные железы, ткань молочной железы и желудок. В желудочно-кишечном тракте поглощение йода опосредуется внутриклеточными концентрациями йода. Помимо симпортера натрия / йодида (NIS), в кишечнике он может дополнительно абсорбироваться через переносчик поливитаминов натрия (SMVT) и переносчик кистозного фиброза (CFTR); однако лишь в незначительной степени [ 4 , 55 , 56 ]. При воспалительном заболевании кишечника (IBD) наблюдается снижение разнообразия кишечной микробиоты и более низкая численность бактерий Firmicutes и Bacteroidetes. Мальабсорбция йода - частое последствие воспалительных заболеваний кишечника и наоборот, предполагая взаимную связь. Хроническое воспаление способствует изменениям в составе микробиоты из-за изменений в окислительной и метаболической среде кишечника [ 4 , 57 ]. Количество йода в почве определяет содержание йода в пище, что приводит к региональным различиям. Морепродукты и водоросли, особенно из соленой воды, являются богатым источником йода. Таким образом, регионы, расположенные рядом с океаном, и культуры с высоким потреблением морепродуктов, такие как японцы [ 58 ], с большей вероятностью будут достаточно йодными. Однако обогащение соли и молочных продуктов йодом является попыткой улучшить общий глобальный доступ к источникам йода [ 59 ]. На синтез гормонов щитовидной железы влияют гойтрогены, которые являются веществами, которые либо ингибируют поглощение йода щитовидной железой, либо синтез соединений йода, включая тиоцианат и перхлорат, которые конкурируют с йодом за НИС [ 60 ]. Помимо этого, на поглощение йода влияют многочисленные вещества, включая гуминовые кислоты, фториды, нитраты, сульфат железа, сукральфат и гидроксид алюминия. Кроме того, соя, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, пропранолол, амиодарон и глюкокортикоиды нарушают метаболизм щитовидной железы и организацию йодида [ 4 , 61 , 62 ]. Дефицит йода может привести к зобу, возможно, узловым образованиям щитовидной железы и даже к раку щитовидной железы. С другой стороны, папиллярный рак щитовидной железы, по-видимому, чаще встречается в регионах с высоким потреблением йода, что свидетельствует о сложной взаимосвязи между уровнем йода и неблагоприятными исходами [ 63 , 64 ]. Йод - по крайней мере, когда он применяется во время медицинских процедур в высоких дозах - напротив, как было доказано, влияет на микробиоту кишечника. Введение йодсодержащих контрастных веществ может оказывать пагубное воздействие на микробиоту за счет связывания с аминокислотами тирозина и гистидина на бактериальной мембране, а также путем окисления цитоплазматических и мембранных компонентов [ 4 ]. Избыточное поступление йода запускает эффект Вольфа-Чакоффа, временное снижение синтеза гормонов щитовидной железы в течение примерно 24 часов после приема высокой йодной нагрузки [ 65 ]. Кроме того, высокое потребление йода может вызвать гипотиреоз у восприимчивых пациентов, таких как пациенты с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, антитиреоидная лекарственная терапия или пациенты с повышенным потреблением гойтрогенов, но оно также может вызывать гипертиреоз у пациентов из группы риска, например, с дифузионным дерматитом. зоб или латентная болезнь Грейвса [ 66 ].

2.3.2. Железо

Всасывание негемового железа (Fe3+ ) с пищей улучшается за счет кислого pH и в основном происходит в проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки с помощью переносчика ионов двухвалентного металла (DMT1) после восстановления дуоденальным цитохромом b до Fe [ 4 , 67 ]. Напротив, гемовое железо Fe2+ , важный источник как для человека, так и для кишечной микробиоты, непосредственно абсорбируется переносчиком гема / фолиевой кислоты 1 (HCP1) в организме хозяина и сидерофорами, такими как энтеробактин, у бактерий. В частности, патогенные штаммы хорошо растут в условиях, богатых гемом, благодаря их эффективной способности захватывать гем [ 68 ]. Многие кишечные грамотрицательные бактерии, включая Salmonella, Shigella и патогенные E. coli, нуждаются в железе для их вирулентности и колонизации [ 69 , 70 ]. С другой стороны, полезные комменсальные кишечные бактерии из родов Lactobacillus и Biidobacterium требуют меньше железа или не требуют его вообще [ 71 ]. У мышей Constante et al. продемонстрировали, что диета, богатая гемом, снижает микробное разнообразие и увеличивает количество протеобактерий, а именно Clostridiales и Lactobacilales. Гема богатых кишечной окружающей среды могут способствовать бактерии-кодирующие гены , связанные с поглощением гема [ 72 ]. С одной стороны, железо необходимо для роста бактерий, а доступность железа влияет на состав микробиоты, поскольку некоторые бактерии разработали более эффективные механизмы улавливания гема . С другой стороны, микробиота способна увеличивать биодоступность железа в толстой кишке за счет снижения pH за счет производства короткоцепочечных жирных кислот. Бактерии обладают сидерофорами, такими как энтеробактин, которые представляют собой белки с высоким содержанием железа, которые приобретают Fe , особенно в среде с низким содержанием железа . Люди разработали защитный белок под названием липокалин-2, который секвестрирует сидерофоры и ограничивает рост микробов [ 4 , 68 , 73 ]. Введение добавок железа (из-за неполного всасывания около 20%) увеличивает содержание железа в толстой кишке, что приводит к неблагоприятным эффектам и изменению микробиоты. Исследования in vitro и in vivo показали, что пероральное введение железа снижает полезный барьер комменсальных кишечных бактерий и увеличивает количество энтеробактерий, таких как энтеропатогенная кишечная палочка, что вызывает воспаление кишечника [ 74 ]. Железо необходимо для эффективного использования йода и синтеза гормонов щитовидной железы. Дефицит железа является частым признаком гипотиреоза и диагностируется у 60% этих пациентов [ 75 ]. Это не коррелирует с тяжестью заболевания и может быть вызвано целиакией, аутоиммунным гастритом или другими нарушениями всасывания [ 75 - 77 ]. Дефицит железа может способствовать нарушению синтеза, хранения и секреции гормонов щитовидной железы из-за снижения транспорта кислорода или нарушения гем-зависимой тироидной пероксидазы, несмотря на адекватное потребление йода. Йодпероксидаза щитовидной железы (ТРО) расположена на апикальной мембране тироцита и катализирует два важных этапа синтеза тиреоидных гормонов: йодирование тиреоглобулина и связывание молекул йодтирозина. На активность этого железозависимого фермента может отрицательно влиять дефицит железа, что приводит к низким уровням гормонов щитовидной железы в плазме, таким образом увеличивая секрецию ТТГ и увеличивая щитовидную железу [ 75 , 78 ]. В 1998 году Beard et al. сообщили о значительно более низких концентрациях Т3 в плазме и более низком пуле Т4 в плазме и скорости утилизации Т4 у крыс [ 79 ].

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы, как и дефицит железа, широко распространены среди женщин репродуктивного возраста и связаны с неблагоприятными исходами беременности [80]. Среди беременных и небеременных женщин с дефицитом железа, как правило, значительно более распространены изолированная легкая и тяжелая гипотироксинемия. Общее содержание железа в организме беременных женщин отрицательно коррелирует с уровнем ТТГ в сыворотке крови, в то время как у небеременных женщин в исследовании Yu et al. связи не было обнаружено [81]. Zhang et al. исследовали связь между дефицитом железа и распространенностью аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у 7463 беременных и 2185 небеременных женщин детородного возраста. 

Они пришли к выводу, что сывороточный T4 был ниже у женщин с дефицитом железа и выше у женщин с высоким уровнем железа. Они обнаружили значительно более высокую распространенность изолированных антител к ТПО у женщин в группе с дефицитом железа, и распространенность увеличивается с тяжестью дефицита железа, что позволяет предположить, что дефицит железа может быть патогенным фактором для изолированных позитивных антител к TPO у женщин.

Khatiwada et al. наблюдали значительно более низкие уровни железа у детей из Непала с гипотиреозом и довольно сильную корреляцию между дефицитом железа и анемией с гипотиреозом. Дети с анемией, как правило, имели более высокий уровень ТТГ, а у детей с дефицитом железа уровень T3 был значительно ниже, чем у детей с достаточным уровнем железа.

Недостаток железа и йода часто сосуществуют, и предполагается, что высокая распространенность дефицита железа среди детей в районах эндемического зоба снижает эффективность программ по применению йодированной соли. В результате нескольких рандомизированных клинических исследований в группах высокого риска развития зоба и железодефицитной анемии ученые пришли к выводу, что комбинированное лечение железом и йодом превосходит изолированное лечение  йодом.

Луо и др. исследовали связь йода и железа с функцией щитовидной железы у населения США, исследование включало 7672 участников. Уровень сывороточного железа изменил связь между концентрацией йода в моче и функцией щитовидной железы [64]. Это можно объяснить решающей ролью железа в ТПО, которая катализирует две начальные стадии синтеза гормона щитовидной железы, включая йодирование тиреоглобулина и реакцию слияния йодотирозинов. При дефиците железа активность ТПО может снижаться и, таким образом, ухудшать утилизацию йода [78]. Они также выяснили, что эта связь зависит от пола, обосновать это можно тем, что высокий уровень йода в моче увеличивает риск роста уровня ТТГ у женщин, но не у мужчин. Сочетание низкого содержания железа и низкого содержания йода привело к снижению свободного Т3 и повышению ТТГ. Таким образом, можно сказать, что функция щитовидной железы нарушается из-за низкого уровня железа или аномального потребления йода. 

2.3.3. Цинк 

Цинк является важным микроэлементом для функции щитовидной железы и гомеостаза, а также необходим для фермента 1,5-деоидиназы, который катализирует превращение Т4 в Т3 и снижает скорость метаболизма. Фермент супероксиддисмутаза содержит цинк, который считается антиоксидантным. Кроме того, цинк является компонентом фактора транскрипции, связывающего гормон щитовидной железы, который необходим для экспрессии генов [86–89]. 

Дефицит цинка влияет на щитовидную железу на нескольких уровнях: дефицит цинка снижает синтез тиролиберина, а также ТТГ, T3 и T4. Кроме того, он влияет на связывание Т3 с ядерными рецепторами и связывание этого рецептора с ДНК. Вероятным механизмом дефицита цинка является нарушение всасывания в желудочно-кишечном тракте [90–94]. В исследованиях на животных с крысами дефицит цинка снижал уровни свободных Т3 и Т4 примерно на 30% [95]. У людей с дефицитом цинка также снижаются ТТГ, Т3 и Т4, а у пациентов с гипотиреозом часто наблюдается снижение уровня цинка и меди. Arora et al. обнаружили значительную положительную корреляцию между цинком и Т3, но не с ТТГ или Т4 в контрольном  исследовании микроэлементов у пациентов с гипотиреозом [86,96]. Взаимосвязь между цинком и заболеваниями щитовидной железы можно считать двусторонней, учитывая, что гипотиреоз приводит к дефициту цинка, а недостаточное количество цинка вызывает гипотиреоз.

2.3.4. Селен

Селен - важный микроэлемент, участвующий в иммунной системе и нескольких функциях щитовидной железы. Глутатионпероксидаза, изоферменты дейодиназы и тиоредоксинредуктаза, защищающие щитовидную железу от свободных радикалов, - это лишь некоторые из более чем 20 протеинов человека, содержащих селен. Щитовидная железа содержит наибольшее количество селена в организме и в условиях дефицита способна удерживать селен. Хотя для активности дейодиназы требуется очень небольшое количество селена, дефицит селена может снизить синтез гормонов щитовидной железы и, по-видимому, влияет на функцию щитовидной железы [41,76,96,97]. Содержание селена в растительной пище зависит от состава почвы, в первую очередь в результате выветривания селенсодержащих пород или вулканической активности. На доступность селена для растений также влияет влажность почвы. В регионах, включающих Европу, Новую Зеландию, Сибирь, северо-восток, юг и центральный Китай, очень мало селена в почве. Напротив, почвы США и Канада богаты селеном. В продуктах животного происхождения, особенно во внутренних органах, содержатся высокие концентрации селена, и географические различия в содержании селена в кормах для животных сокращаются за счет кормовых добавок в животноводстве.

Существуют две основные формы селена. Селенометионин (особенно присутствующий в растительных продуктах) поглощается кишечными переносчиками метионина, в то время как абсорбция селеноцистеина (особенно присутствующего в продуктах животного происхождения) плохо изучена, но может осуществляться с помощью двухосновных и нейтральных аминокислот. Для поддержания уровня селена используются неорганические формы селена [99]. Селен влияет на состав и колонизацию микробиоты в кишечнике. Касайкина обнаружила, что селен увеличивает разнообразие микробиоты у мышей, и предположила, что селен оказывает уникальное воздействие на все таксоны микробов. Микробиота кишечника способна связывать селен и ограничивать доступность для организма в целом.

При заболеваниях щитовидной железы часто наблюдается дефицит селена, в том числе снижение активности гормонов и ферментов и снижение синтеза Т3. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы употребление селена может снизить уровень антитиреоидных антител, улучшить структуру щитовидной железы, улучшить метаболизм щитовидной железы и улучшить клиническую картину.

2.3.5. Витамин Д

Стероидный гормон витамин Д имеет решающее значение для гомеостаза кальция и фосфатов и либо попадает в организм в виде витамина Д2 с пищей, либо синтезируется в виде витамина Д3 из кожи. Несколько исследований показали, что ткани, содержащие локальную 1-a-гидроксилазу, могут продуцировать 1a-25 (OH) 2D, вызывая как аутокринные, так и паракринные эффекты [76, 102, 103]. Витамин Д оказывает комплексное воздействие на иммунную систему и, вероятно, оказывает влияние на щитовидную железу за счет своего иммуномодулирующего действия. 1-25 (OH) 2D, предположительно, защищает от аутоиммунных реакций, оказывая иммунорегуляторные и толерогенные эффекты, такие как нарушение презентации аутоантигенов в субпопуляциях дендритных клеток [76,104]. Исследования на людях показали, что пациенты с гипотиреозом часто имеют более низкий уровень витамина Д или дефицит витамина Д, чем здоровые люди из контрольной группы. По-видимому, существует обратная корреляция между концентрациями 25 (OH) D и Анти-ТПО, титрами Анти-ТГ и ТТГ при гипотиреозе, а также положительная связь 25 (OH) D с уровнями T3 [76,105–107]. Не во всех исследованиях наблюдались более низкие уровни 25 (OH) D у пациентов с гипотиреозом [108]. Низкие концентрации витамина D при гипотиреозе также могут быть следствием заболевания, а не его причиной [76]. Однако, принимая во внимание существующие исследования, а также низкую стоимость и минимальные побочные эффекты витамина D, может быть рекомендовано наблюдение и прием добавок у пациентов с гипотиреозом.

2.4. Пробиотики 

Пробиотики - это непатогенные микроорганизмы, которые могут достигать толстой кишки живыми, оказывая благотворное влияние на здоровье организма хозяина [109]. При гипотиреозе и гипертиреозе количество Lactobacillaceae и Bifidobacteriace часто уменьшается. Доказано, что добавка Lactobacillus reuteri улучшает функцию щитовидной железы у мышей, увеличивая уровень свободного T4, массу щитовидной железы и физиологические параметры (такие как более активное поведение). Этот эффект может быть вызван интерлейкином-10 и последующими усиленными Т-регуляторными клетками [1]. В двух исследованиях у цыплят-бройлеров наблюдали повышение уровня Т3 и Т4 после приема пробиотиков. [110,111]. Добавка синбиотиков представляет собой комбинацию пробиотиков и пребиотиков, и недавнее исследование показало их благотворное влияние на пациентов с гипотиреозом за счет значительного снижения уровня ТТГ, дозы левотироксина, утомляемости и увеличения T3. Не наблюдалось влияния на анти-ТПО или артериальное давление [112]. Однако при проведении исследований на животных необходимо учитывать, что микробиота различных видов животных не всегда может быть сопоставима с людьми. Чжоу и др. в своём исследовании не обнаружили стимулирующего или ослабляющего эффекта пробиотиков Lactobacillaceae и Bifidobacteriace в отношении аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.

Интересно, что микробы, такие как кишечная палочка, действуют как резервуар для Т3, связывая его с бактериальным тироид-связывающим гормоном, и за счёт этого способны предотвращать колебания уровня гормона щитовидной железы и, таким образом, возможно, уменьшать потребность в добавках Т4. Spaggiari et al. исследовали влияние пробиотиков Lactobacilli и Bifidobacteriace на левотироксин. Они обнаружили значительно более низкую потребность в корректировке Т4 в исследовании по сравнению с контрольной группой, обосновывая это тем, что модификация микробиоты увеличивает доступность левотироксина и стабилизирует функцию щитовидной железы. Они пришли к выводу, что пробиотики играют важную роль в снижении колебаний гормонов в сыворотке крови, также учитывая, что деконъюгация йодтиронинов регулируется бактериальными ферментами сульфатазами и ß-глюкуронидазами, которые становятся более доступны благодаря пробиотикам [4,114,115]. Пробиотики, похоже, способны накапливать микроэлементы, такие как селен, цинк и медь, и включать их в органические соединения. Учитывая, что селен, цинк и пробиотики действуют разными путями, и все они благоприятны для щитовидной железы, их включение может иметь синергетический эффект для здоровья, особенно в условиях дефицита [89]. Пробиотики могут составлять адъювантную терапию заболеваний щитовидной железы. Тем не менее, следует учитывать, что большинство исследований пробиотиков основано на исследованиях моделей животных.

2.5. Бариатрическая хирургия.

Бариатрическая хирургия включает в себя вмешательства для лечения ожирения – рукавную гастрэктомию (SG) и резекцию желудка по Ру(RYGB) – наиболее часто используемые вмешательства. Ожирение связано с изменениями гипоталамо-гипофизарной оси щитовидной железы аналогично первичному заболеванию щитовидной железы, и масса тела, по-видимому, положительно коррелирует с уровнями ТТГ в сыворотке.

Было высказано предположение, что на основные механизмы влияют адипоцитокины жировой ткани у пациентов с ожирением, которые, как было показано, стимулируют активность щитовидной железы и, таким образом, повышают уровень ТТГ и T3. Несмотря на высокий уровень ТТГ, гипотиреоз часто встречается у пациентов с ожирением из-за такой же гормональной резистентности, что и при сахарном диабете. Кроме того, изменение режима питания и снижение всасывания питательных веществ, минералов и витамина Д после операции из-за уменьшения потери просвета желудочно-кишечного тракта может снизить активность гормонов щитовидной железы. Однако результаты по изменениям функции щитовидной железы после бариатрической хирургии противоречивы.

SG и RYGB значительно снижают ТТГ и фТ3 у пациентов с ожирением. Дюран и др. признали что то же самое касается операции SG, но только RYGB увеличивал ТТГ и значительно снижал фT3 и фT4 в этом исследовании. Повышение ТТГ в RYGB может быть связано со снижением тиреоидных гормонов , а снижение фT3 может быть реактивным или из-за реорганизации гипофизарный-тиреоидиной оси после потери веса [120].

Мета-анализ, обобщающий 24 исследования по этому вопросу, подтвердил значительное снижение уровня ТТГ, фT3 и T3 у пациентов с ожирением после бариатрической операции, но не для фT4 и T4. Противоречивые результаты предыдущих исследований могут быть связаны с различными хирургическими процедурами, размерами выборки или различной предоперационной функцией щитовидной железы, что может повлиять на реакцию на бариатрическую операцию. Например, в подгрупповом анализе пациентов с ожирением и эутиреозом было обнаружено снижение fT3 и T3, но не изменение уровня ТТГ [119]. Дальнейшее исследование показало прямую связь между снижением ТТГ и ИМТ. Субклинический гипотиреоз полностью исчез у 87% пациентов с RYGB через 1 год после операции [122]. В других исследованиях отмечалось улучшение гипотиреоза примерно у 35% пациентов и разрешение примерно у 15% [121]. Лептин регулирует аппетит и прием пищи, а также стимулирует секрецию гипоталамических гормонов, таких как ТРГ. Ю.и соавт. продемонстрировали, что ТТГ был положительно связан с ИМТ, СРБ и лептином, аргументируя это тем, что лептин может опосредовать изменение функции щитовидной железы через перекрестную связь между жировой тканью и гипоталамо-гипофизарной тироидной осью [123]. В заключение следует отметить, что большинство исследований выявили положительный эффект бариатрической хирургии у пациентов с гипотиреозом, учитывая функцию щитовидной железы и снижение потребности в лекарствах.

2.6. Рак щитовидной железы

Микробиота кишечника у пациентов с раком щитовидной железы и узелками щитовидной железы отличается более высоким микробным богатством и отличным составом по сравнению со здоровой контрольной группой, что указывает на то, что микробиота кишечника коррелирует с раком щитовидной железы и узелками. Оппортунистические патогены могут колонизировать пациентов с заболеванием щитовидной железы [124]. Несколько исследований показали, что дисбактериоз микробиоты может быть вызван воспалительными процессами и различными типами рака [125–127].

При раке щитовидной железы относительное количество Клостридий и стрептококков значительно выше, в то время как при узлах щитовидной железы стрептококков и Клостридий относительно увеличиваются по сравнению со здоровыми контрольными группами в одном исследовании [124]. Клостридии, по-видимому, обладают канцерогенным действием [128], стрептококк приводит к более высокому риску развития аденом и карцином [129], а нейссерия связана с воспалительными заболеваниями и заболеваниями поджелудочной железы [130, 131]. Учитывая высокую распространенность узелков щитовидной железы и рака, эти три рода могут играть роль в канцерогенезе щитовидной железы. Однако количество лактобактерий значительно снижается в группах рака щитовидной железы и узелков. Этот род важен для различных микроэлементов в клетках человека, таких как селен, который оказывает антиоксидантное и защитное действие на щитовидную железу [124], подразумевая, что недостаток лактобацилл может вызвать более высокий окислительный стресс в щитовидной железе. Следует отметить, что йодид считается не только антиоксидантом, но и противоопухолевым, антипролиферативным и цитотоксическим средством при раке. Таким образом, изменения экспрессии йодида могут быть связаны с развитием опухоли в зависимости от типа рака [56].

Сориано и др. показали, что питьевая вода, содержащая не менее 0,1% молекулярного йода или йодида, обладает противоопухолевым действием и увеличивает экспрессию рецептора типа γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR γ), запускает пути апоптоза в предраковых и раковых клетках молочной железы, но не в нормальных молочных железах. [132]

3. Выводы

Накапливаются данные о существовании сильной оси щитовидная железа – кишечник. Похоже, что это показывает малоизвестную, но важную корреляцию в отношении влияния кишечных бактерий на иммунную систему и функцию щитовидной железы. Кроме того, существует более высокая распространенность сосуществования заболеваний щитовидной железы и кишечника, таких как тиреоидит Хашимото / болезнь Грейвса и глютеновая болезнь / нечувствительность к пшенице без целиакии. Дисбактериоз - частая находка при заболеваниях щитовидной железы. С одной стороны, он изменяет иммунный ответ, стимулируя воспаление и снижая иммунную толерантность, повреждая кишечную мембрану и вызывая увеличение кишечной проницаемости, что опять же приводит не только к высокому воздействию антигенов, но и к местному воспалению. С другой стороны, он может напрямую влиять на уровень гормонов щитовидной железы за счет собственной активности дейодиназы и ингибирования ТТГ. Микробиота кишечника также влияет на усвоение минералов, важных для щитовидной железы, включая йод, селен, цинк и железо. Все они необходимы для функции щитовидной железы, и существует четкая связь между дисфункцией щитовидной железы и измененными уровнями этих минералов. Например, дефицит йода может привести к зобу, предположительно узлам щитовидной железы и даже к фолликулярному раку щитовидной железы. Высокое потребление йода может вызвать гипотиреоз или гипертиреоз у восприимчивых пациентов. Железо необходимо для роста бактерий, доступность железа влияет на состав микробиоты, и в то же время микробиота влияет на доступность железа. Железо жизненно важно для эффективного использования йода и синтеза гормонов щитовидной железы, а ID может вызывать заболевания щитовидной железы, включая нарушение синтеза, накопления и секреции гормонов щитовидной железы.

Пробиотики показали положительный эффект при заболеваниях щитовидной железы и могут положительно влиять на такие микроэлементы, как селен, цинк и медь. Кроме того, микробы функционируют как резервуар для Т3 и способны предотвращать колебания гормона щитовидной железы и, таким образом, могут снизить потребность в добавках Т4. Пробиотики могут быть вспомогательной терапией при заболеваниях щитовидной железы. Однако большинство исследований пробиотиков основано на моделях на животных, поэтому необходимы хорошо спланированные исследования на людях для дальнейшего выяснения важности оси щитовидная железа и кишечника и возможностей вмешательства.

Принимая во внимание различные потенциальные эффекты микробиоты и питательных микроэлементов на функции щитовидной железы и лекарства, можно разработать новые терапевтические стратегии для лечения заболеваний щитовидной железы, которые более конкретно адаптированы для пациентов, в зависимости от состава их кишечных бактерий. Для оценки воздействия микробиоты кишечника на функцию и заболевания щитовидной железы в будущем потребуются исследования достаточной мощности.