Актуальность
По современным представлениям ожирение определяется как хроническое заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме, представляющим угрозу здоровью, и являющееся основным фактором риска ряда других хронических заболеваний, включая сахарный диабет 2-го типа (СД 2) и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), [1–3]. По результатам исследования ЭССЕ-РФ, проведенного на территории Российской Федерации, распространенность ожирения в возрасте 25–64 лет выше среди женщин в сравнении с мужчинами: при оценке по индексу массы тела (ИМТ) – 30,8% и 26,9% соответственно [4].
Экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) избыточная масса тела и ожирение признаны основными факторами риска преждевременной смертности в мире, являясь ежегодно причиной смерти 3,4 млн взрослых. Ожирение в 80% случаев и более приводит к СД 2, в 23% случаев связано с ишемической болезнью сердца и до 40% случаев ассоциировано с некоторыми видами онкологических заболеваний [5, 6]. Ожирение и ассоциированные с ним различные заболевания в настоящее время учеными и клиницистами рассматриваются в комплексе с учетом общности этих нарушений [7, 8]. Доказано, что избыточному накоплению висцеральной жировой ткани в организме сопутствуют инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия, которые являются предикторами развития сердечно-сосудистых заболеваний, СД 2, атеросклероза, провоспалительного состояния и тромбообразования [9–11]. В 1988 г. профессор G.M. Reaven ввел в научную терминологическую систему понятие «метаболический синдром», объясняющий взаимосвязь ожирения, нарушения углеводного, липидного обменов и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии [12]. Метаболический синдром (МС) представляет собой совокупность гормональных и метаболических нарушений, которые объединяет общий патофизиологический механизм – ИР [13, 14].
Согласно современным представлениям в основе МС находится состояние ИР, которое представляет собой нарушение биологического ответа периферических тканей организма на воздействие экзогенного или эндогенного инсулина. Снижение чувствительности к инсулину проявляется в регуляции метаболических реакций жиров, белков и углеводов, эндотелиальной функции и митогенных процессов. Резистентность к инсулину и гиперинсулинемия развиваются рано и протекают бессимптомно, значительно повышая суммарный риск развития неинфекционных заболеваний [6, 9, 15–21]. Имеющиеся результаты исследований в женской популяции демонстрируют, что частота метаболических факторов риска и риск смертности от кардиоваскулярной патологии у женщин значительно выше в отличие от мужчин [22–25]. В связи с этим важной задачей представляется раннее определение в клинической практике у женщин репродуктивного возраста проявлений ИР, лежащей в основе метаболического синдрома, для заблаговременной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2.
Цель исследования – выявить клинические и гормонально-метаболические проявления ИР у женщин репродуктивного возраста с ожирением и МС.

Материалы и методы
Работа выполнена на базе ГБОУ ВПО «Тюменский ГМУ» Минздрава России (ректор, чл.-кор. РАН И.В. Медведева) в соответствии с положениями Конституции Российской Федерации и Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей» при условии добровольного информированного согласия. Протокол исследования одобрен Комитетом по этике ФГБОУ ВО «Тюменский ГМУ» Минздрава России (от 14.09.2010 г.). Проведено одномоментное проспективное исследование по типу «случай-контроль» с участием 537 женщин от 18 до 45 лет, средний возраст которых составил 33,0 [28,0; 37,0] года.
Обследование включало опрос (сбор жалоб и анамнеза), физикальный осмотр, антропометрическое обследование: измерение роста в положении стоя с помощью стандартного медицинского ростомера с точностью до 0,5 см; определение массы тела с помощью стационарных напольных электронных медицинских весов «МАССА-К» (Россия), с точностью измерения до 50 г; измерение окружности талии проводилось сантиметровой лентой в положении стоя на уровне I поясничного позвонка и пупка; измерение окружности бедер осуществлялось сантиметровой лентой в положении стоя на уровне больших вертелов тазобедренных костей. Диагностика нарушений питания у женщин проведена по классификации ВОЗ (1997 г.); табл. 1.
Определение типа распределения жировой ткани осуществлялось по индексу ОТ/ОБ (объем талии/объем бедер): глютео-феморальный тип распределения соответствовал индексу менее 0,85, абдоминальный тип распределения соответствовал индексу более 0,85 (ВОЗ, 1997 г.). Проведено измерение артериального давления (АД) с помощью тонометра на левой руке в положении сидя с расчетом среднего арифметического двух измерений. Оценка АД у женщин репродуктивного возраста с МС проводилась согласно критериям Международной федерации диабета (IDF) 2005 г. [26]. Лабораторная диагностика компонентов метаболического синдрома проводилась на полуавтоматическом биохимическом анализаторе «CLIMA MC–15» (Россия) в клинико-биохимической лаборатории Многопрофильной клиники ФГБОУ ВО «Тюменский ГМУ» Минздрава России (заведующая, канд. мед. наук Н.Ю. Южакова). Забор крови осуществлялся из локтевой вены в условиях процедурного кабинета после 10–12-часового голодания. Лабораторные показатели, референcные значения, а также методы их определения представлены в табл. 2.
Состояние углеводного обмена оценивалось по уровню глюкозы в крови утром натощак и результатам стандартного перорального глюкозотолерантного теста с использованием критериев диагностики нарушений углеводного обмена согласно критериям ВОЗ (1999 г., с дополнениями). Для оценки ИР и функциональной активности β-клеток поджелудочной железы применены методы математических моделей (индексов): индекс НОМА-IR (G0 × I0/ 22,5; норма <2,77, где G0 и I0 – концентрация глюкозы и инсулина натощак) и индекс функциональной активности β-клеток поджелудочной железы НОМА-β (20 × I0 / (G0 – 3,5); норма менее 180%. Верификация нарушений липидного обмена у женщин согласно критериям диагностики метаболического синдрома IDF, 2005 г. [26].
Согласно критериям включения и исключения сформированы три группы: группу сравнения составили 130 женщин с окружностью талии <80 см и ИМТ 18,5–24,9 кг/м2, в группу с ожирением включены 175 женщин с ИМТ≥30 кг/м2, группу с МС составили 232 человека, с ОТ≥80 см в сочетании с двумя и более параметрами, включая триглицериды ≥1,7 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности ≤1,29 ммоль/л или лечение ранее диагностированной дислипидемии, АД≥130/85 мм рт. ст. или лечение ранее диагностированной артериальной гипертонии, глюкоза плазмы натощак ≥5,6 ммоль/л или лечение ранее диагностированного СД 2. Критериями исключения являлись декомпенсированные соматические заболевания, злокачественные новообразования, обострение очагов хронической инфекции, лечение глюкокортикостероидами, беременность и лактация, многоплодная беременность в анамнезе, пациентки с подтвержденным диагнозом «сахарный диабет 1-го типа», а также имеющие клинические симптомы вторичного диабета вследствие панкреатита, гемохроматоза и прочих заболеваний.
Материалы исследования статистически обработаны с применением пакета прикладных программ – Statistica v.10.0 (StatSoftInc, США). Для характеристики распределения количественных переменных использовали число наблюдений (n), среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (s), а также медианы (Ме), нижнего и верхнего квартилей при распределении отличном от нормального. При сравнительном анализе трех и более независимых выборок использован критерий Краскела–Уоллиса. При сравнительном анализе качественных показателей использован метод определения абсолютных и относительных частот, таблиц сопряженности, точного критерия Фишера и критерия χ2. Для определения ассоциации переменных использован метод ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты и их обсуждение
Из обследованных женщин в городских условиях проживали 76,9% (n=413), жительницы сельской местности составили 23,1% (n=124). Средний уровень образования имели 44,4% (n=238) женщин, высшее образование – 55,6% (n=299). Группы исследования не отличались по возрасту и ростовым показателям, но имели различия в показателях массы тела, ИМТ, ОТ, ОБ, а также индекса ОТ/ОБ (p<0,001), представленных в табл. 3.
Состояние ИР было выявлено в 19,5% (n=25) случаев в группе сравнения, у лиц с ожирением – в 68,1% (n=119), а при МС – у 85,8% женщин (n=199); p<0,001. При ожирении и ИР индекс НОМА-IR составил 3,7 [3,0; 4,6], при ожирении без ИР – 1,8 [1,3; 2,2], в группе сравнения без ИР значение индекса НОМА-IR составило 1,8 [1,3; 2,1]; p<0,001.
Для выявления особенностей проявления ИР у женщин репродуктивного возраста с ожирением и МС проведен анализ клинических показателей в зависимости от наличия ИР (табл. 4).

Женщины с ожирением и МС в сочетании с ИР чаще имели избыточную массу тела и ожирение с детского/подросткового возраста в 62,8% и 66,4% соответственно, в сравнении со здоровыми лицами без ИР (6,3%), χ2=56,3, p<0,001; χ2=77,6, p<0,001. В исследовании выявлено, что состояние ИР влияет на репродуктивную систему, в частности у женщин с МС в сочетании с ИР менархе наступило раньше в 12,8±1,3 года, чем в группе сравнения (13,2±1,1 года), p1-3=0,04. Средние значения массы тела в 18 лет при ожирении с ИР (69,9±16,1 кг) и МС с ИР (69,2±17,2 кг) были выше, чем у здоровых лиц (54,3±8,0 кг), p1-2,3<0,001 (см. рисунок).
Частота нарушений менструального цикла (НМЦ) по типу олигоменореи при ожирении и МС с ИР составила 41,9% и 45,3% и регистрировалась чаще в сравнении со здоровыми лицами (11,7%), χ2=21,0, p<0,001; χ2=26,5, р<0,001. Патологическая чрезмерная гестационная прибавка массы тела выявлена у каждой 2-й женщины с ожирением и МС при наличии ИР в 54,3% и 55,6%, в группе сравнения – в 12,7%, χ2=18,6, p<0,001; χ2=20,9, p<0,001.
Сравнительный анализ гормонально-метаболических параметров у женщин репродуктивного возраста показал ряд особенностей, характерных для лиц с ожирением и МС при наличии ИР, по сравнению со здоровыми лицами без ИР (табл. 5).
У женщин с ожирением и МС в сочетании с ИР по сравнению со здоровыми регистрировались более высокие базальные и стимулированные значения глюкозы (5,0 [4,7; 5,3] и 5,7 [4,7; 6,3] ммоль/л; 6,0 [5,4; 7,8] и 8,0 [5,4; 12,3] ммоль/л vs 4,7 [4,4; 4,9] и 4,6 [3,9; 5,2] ммоль/л), а также инсулина, (17,1 [13,8; 22,6] и 39,9 [24,4; 3,6] мкЕд/мл; 19,0 [15,5; 26,7] и 45,2 [27,9; 77,3] мкЕд/мл vs 8,4 [6,60; 9,69] и 18,0 [11,60; 26,4] мкЕд/мл), р<0,05.
Вместе с тем базальные и стимулированные уровни глюкозы оказались выше у женщин с МС и ИР, чем при ожирении с ИР; p<0,001. Максимальное содержание стимулированного инсулина регистрировалось в группе с МС и ИР, чем у лиц с ожирением и ИР; p<0,001. В исследовании установлено, что гиперинсулинемия у женщин репродуктивного возраста с МС и ИР сопровождается прогрессирующим снижением функциональной активности β-клеток поджелудочной железы до уровня 79,8% [46,5; 105,3] в 2,1 раза по сравнению со здоровыми (166,7 [142,9; 222,2] %) и в 1,7 раза с группой с ожирением и ИР (133,3 [111,1; 166,7] %); p<0,001.
У женщин с МС и ИР выявлены более высокие уровни триглицеридов (1,9 [1,2; 2,2] ммоль/л) и низкие значения липопротеидов высокой плотности (1,1 [2,0; 2,2] ммоль/л), чем в группе с ожирением и ИР (1,8 [1,2; 2,2]; 1,1 [1,0; 1,2] ммоль/л), а также в группе сравнения (0,7 [0,56; 0,91]; 1,6 [1,28; 1,82] ммоль/л); p<0,001. Кроме этого, у женщин с МС и ИР были выявлены отличия в содержании маркеров, отражающих состояние воспаления, включая фактор некроза опухоли – ФНО-α (2,3 [0,0; 13,1] пг/мл), интерлейкина-6 – ИЛ-6 (11,1 [2,3; 19,5] пг/мл) и фибриноген (4,0 [3,6; 4,7] г/л), содержание которых оказалось выше, чем у здоровых, у которых значения ФНО-α, ИЛ-6 и фибриногена составили 0,6 [0,0; 1,84] пг/мл, 3,0 [2,58; 3,40] пг/мл и 3,0 [2,58; 3,40] г/л соответственно; p=0,02, p<0,001, p<0,001. Причем наиболее высокие значения ИЛ-6 и фибриногена регистрировались у женщин с МС и ИР, чем в группе с ожирением и ИР (1,09 [0,20; 2,7] пг/мл и 3,9 [3,6; 4,5] г/л); р<0,001, p<0,001. Таким образом, получены результаты, свидетельствующие о связи ИР с развитием и прогрессированием провоспалительного состояния у женщин репродуктивного возраста с ожирением и МС.
Учитывая изложенное, следует заключить, что состояние ИР у женщин репродуктивного возраста с ожирением и МС характеризуется нарушениями углеводного и липидного обменов, развитием гиперинсулинемии и прогрессирующим снижением секреторной функции β-клеток поджелудочной железы, а также формированием провоспалительного статуса.

Заключение
Таким образом, ИР у женщин репродуктивного возраста с ожирением и МС ассоциирована с развитием гиперинсулинемии и прогрессирующим снижением функциональной активности β-клеток поджелудочной железы с клинической манифестацией нарушений углеводного обмена, дислипидемии, провоспалительного состояния и репродуктивной дисфункцией.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.