Актуальность
Кортикостероид-индуцированная миопатия (стероидная миопатия) – распространенная токсическая невоспалительная миопатия, которая возникает вследствие побочного эффекта применения глюкокортикостероидов (ГКС). Впервые описание данного феномена приведено в 1932 г. Харви Кушингом, как часть совокупности симптомов, наблюдаемых при синдроме Кушинга. Вместе с распространением ГКС в середине прошлого века врачи стали чаще сталкиваться с описанной патологией [1]. Клинические симптомы кортикостероид-индуцированной миопатии не выражены, проявляются слабостью, атрофией мышц, без сопутствующей боли, могут маскироваться основным заболеванием.
Патологическое влияние ГКС на мышцы обусловливает увеличение риска падений и переломов [2]. В свою очередь, уменьшение мышечной массы и силы специалисты различных областей рассматривают как предиктор неблагоприятного прогноза и более высокой смертности [3–5]. В связи с этим необходим высокий уровень настороженности в отношении кортикостероид-индуцированной миопатии для ее своевременной идентификации и определения тактики лечения.
Кортикостероид-индуцированная миопатия более известна среди пациентов, длительно получающих ГКС [6]. При этом данное осложнение возникает достаточно часто – у 42–83% пациентов [7]. К сожалению, истинная распространенность остается под вопросом, поскольку многие больные сообщают о слабости и утомляемости во время терапии ГКС, что может быть упущено из внимания или списано на проявления ведущей патологии, особенно при невыраженных жалобах.
Считается, что фторированные ГКС (дексаметазон, триамцинолон и др.) оказывают большее токсическое действие на мышечную ткань, чем нефторированные (преднизолон, метилпреднизолон и др.) [8]. Типично ятрогенная миопатия развивается при использовании от 10 мг в день преднизолона или эквивалентного ему препарата в течение более 4 нед. А более высокие дозы (40–60 мг в день) преднизолона, применяемые в течение от 2–3 нед, связаны с еще более выраженными проявлениями [6].
Развитие острой стероидной миопатии, возникающей меньше чем через 2 нед после старта ГКС, традиционно связывают с применением высоких доз ГКС у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), получающих курареподобные миорелаксанты [6]. Однако описаны случаи развития острой стероидной миопатии через неожиданно короткие периоды после введения препарата (через 1 ч; 1–3 дня) у пациентов и без ИВЛ [9, 10].
Интересно, что даже относительно низкие дозы или однократное применение ГКС, не только внутривенно и перорально, но и при внутримышечном, внутрисуставном, а также эпидуральном и даже ингаляционном способе введения также могут вызывать поражение мышц. Так, M. Haran и соавт. подчеркивают, что любой ГКС-препарат вне зависимости от дозы или способа введения, а также длительности терапии может спровоцировать развитие кортикостероид-индуцированной миопатии [9].
Стоит отметить, что пожилые люди с изначально более низкой мышечной массой предрасположены к развитию осложнения ГКС-терапии. Наличие нервно-мышечных заболеваний, хронических заболеваний дыхательной системы, онкологии, травмы спинного мозга, иммобилизации, недостаточности питания, а также малоподвижный образ жизни являются факторами риска более выраженных проявлений миопатии. Отмечено, что пациенты с myasthenia gravis, получающие ГКС с иммуносупрессивной целью, могут испытывать ухудшение симптомов основного заболевания до развития миастенического криза и находятся в группе риска развития кортикостероид-индуцированной миопатии. При отмене ГКС-терапии они отмечают улучшение общего состояния, вплоть до полного восстановления двигательной активности [9, 11–13].
Терапия ГКС нарушает анаболические процессы и усиливает катаболизм мышечных волокон. Нарушается передача сигнала инсулиноподобным фактором роста-1 (ИФР-1), подавляется киназа Akt1 (главная изоформа Akt семейства протеинкиназы В) и увеличивается количество мышечно-специфической E3 убиквитинлигазы атрогин-1/MAFbx (F-box Protein 32), которая нацелена на деградацию мышечных белков [14, 15]. Также в расщеплении белка, диссоциации миозина и актина играет роль активация кальпаинов (кальций-зависимая система) и катепсинов (лизосомальная система) [8, 16]. Апоптоз миоцитов при ГКС-терапии происходит при активации рецепторных сигнальных путей и митохондриальных сигнальных путей, включающие каскад каспаз и цитохром С [16, 17].
Кроме того, ингибируется транспорт аминокислот в клетку, дифференцировка мышц за счет усиленной деградации через убиквитинирование MyoD (главный транскрипционный переключатель развития и регенерации мышц) [8, 18]. ГКС препараты с минералокортикоидным эффектом приводят к снижению уровня калия и фосфора, что может усиливать мышечную слабость [8].
Сложность при диагностике сохраняется и при морфологическом исследовании. При биопсии мышц не выявляют признаков воспаления или некроза. Гистология показывает атрофию мышечных волокон II-b типа при меньшем изменении волокон I типа, централизацию ядер, различный размер волокон. Данные находки не являются специфическими. Поражение преимущественно гликолитических быстрых волокон II типа обусловливает большее вовлечение скелетной мускулатуры конечностей, нежели чем дыхательной [19].
Пациенты с кортикостероид-индуцированной миопатией жалуются на слабость проксимальных мышц конечностей разной выраженности, утомляемость. Мышцы пояса нижних конечностей поражаются чаще и раньше мышц верхнего пояса. Субъективно слабость отмечают до 60% пациентов, у 20% были выявлены объективные признаки снижения мышечной силы при физикальном обследовании [20]. Было обнаружено влияние полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора на силу кистевого захвата у пациентов с эндогенным синдромом Кушинга. Так, обладатели минорной аллели A3669G были сильнее, чем пациенты с аллелью дикого типа. А мужчины, носители дикого типа ER22/23EK, демонстрировали более низкую силу, чем носители минорной аллели [21]. Данная находка может объяснить различия проявлений кортикостероид-индуцированной миопатии среди пациентов. Также обнаруживают другие признаки побочных эффектов ГКС-терапии, такие как кушингоидный фенотип (перераспределение жировой клетчатки, так называемое диспластическое ожирение), нарушение углеводного обмена, дислипидемия, гипертензия, нарушение костного метаболизма и др. [22].
В настоящий момент специфических способов диагностики кортикостероидной миопатии не найдено. Повышение ферментов креатинфоcфокиназы, альдолазы, лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы не происходит. Однако отклонения могут быть зафиксированы в раннем периоде заболевания или острой стероидной миопатии у пациентов в критическом состоянии [23]. Электронейромиография не позволяет верифицировать изменения либо демонстрирует невыраженное уменьшение амплитуды потенциалов двигательных единиц из-за отсутствия возможности определить активность волокон II-b типа изолированно [19]. В литературе описано применение ультрасонографии мышц, которая выявляла повышение интенсивности эхо-сигнала при синдроме Кушинга, которое приходило в норму после оперативного лечения заболевания [24, 25]. Вероятно, при получении большего количества данных, этот способ может помочь оценить прогрессирование кортикостероидной миопатии и ранний ответ на лечение у пациентов с синдромом Кушинга. Остальные визуализирующие методы, например магнитно-резонансная томография, использовались редко [1], в основном при исключении другого заболевания.
Как было упомянуто выше, биопсия мышц не выявляет характерных изменений, только атрофию мышечных волокон. Но может использоваться в качестве дифференциальной диагностики с воспалительными миопатиями.
Основной терапевтический подход – полная отмена ГКС, если позволяет клиническая ситуация, или максимальное снижение дозы препарата. Также требуется мониторинг возникновения надпочечниковой недостаточности и оценка динамики основного заболевания при прекращении ГКС-терапии. Возможен переход со фторированных ГКС на нефторированные, так как последние обладают меньшим токсическим действием [23]. Описаны экспериментальные подходы к лечению в виде экзогенного введения животным инсулиноподобного фактора роста-1, креатина, андрогенов [19]. Также известны попытки уменьшения токсического действия дексаметазона за счет его нанотранспортировки [26], использование супрамолекулярного гидрогеля с частицами, имитирующими ИФР-1 и устраняющими глюкокортикоид-индуцированную дисфункцию миобластов [27]. Подобные работы имеют экспериментальный характер и пока не могут рассматриваться для использования в клинической практике.

Описание случая
Пациентка, 77 лет, доставлена скорой помощью в отделение неврологии клиники ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России с жалобами на затруднение акта дыхания, глотания, слабость в конечностях, неспособность к самообслуживанию, птоз. По данным компьютерной томографии, исключено острое нарушение мозгового кровоснабжения, в связи с нарастающими жалобами больная была госпитализирована в реанимацию.
Из анамнеза стало известно, что около 2 мес назад пациентка отметила появление левостороннего птоза, трудности при глотании. Неврологом рекомендовано выполнение магнитно-резонансной томографии, которая не выявила острой патологии. После чего по месту жительства был установлен диагноз – myasthenia gravis. Было подтверждено наличие аутоантител к никотиновому ацетилхолиновому рецептору. Пациентке назначены пиридостигмина бромид 60 мг/сут, метилпреднизолон 20 мг/сут в течение 5 дней. Женщина отметила некоторое улучшение самочувствия. После очередного осмотра невролога доза метилпреднизолона была удвоена до 40 мг/сут. Медицинские документы, подтверждающие факт этой рекомендации, не представлены. Более вероятно самостоятельное повышение дозы пациенткой вследствие утери консультационного листа и ее забывчивости. После первого дня применения 40 мг метилпреднизолона появилось некоторое ухудшение: слабость и затруднение речи усилились. Пациентка самостоятельно вернулась к прежней дозе ГКС через 3 дня, но улучшения не последовало. Постепенно состояние ухудшалось, в связи с чем женщина вызвала скорую помощь и попала под настоящее наблюдение.
Из анамнеза жизни выяснено, что пациентка имеет сопутствующие заболевания: гипертоническую болезнь, ишемическую болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа. По поводу чего получает препарат ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокатор, статины, а также инсулинотерапию в течение длительного времени.
Ключевые результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования. При объективном осмотре отмечались гиперстенический тип телосложения, индекс массы тела – 39 кг/м2, преимущественное отложение жировой ткани в области живота и лица. Дыхание самостоятельное. Артериальное давление – 250/100 мм рт. ст., пульс – 87 уд/мин; уровень К – 8,76 ммоль/л (норма 3,5–5 ммоль/л), креатинин – 481 ммоль/л (44–124), глюкоза – 16 ммоль/л.
Была заподозрена кортикостероид-индуцированная миопатия, после чего принято решение о полной отмене метилпреднизолона. Улучшение состояния было отмечено через 3 дня. Биопсия мышц показала: атрофия мышечных волокон I и II типов. Признаки некроза, регенерации или воспаления выявлены не были. Таким образом, диагноз кортикостероидной миопатии был подтвержден. Артериальное давление, гликемия, уровень калия и креатинина вернулись в норму. Были скорректированы антигипертензивная терапия и отменен прием гиполипидемических препаратов в связи с их вероятным негативным влиянием на мышечные волокна на фоне миастении [28].
Исход. Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии. Женщина не предъявляла активных жалоб, вернулась возможность к самообслуживанию, однако иногда помощь посторонних все еще требовалась. Были достигнуты целевые значения давления и глюкозы крови. Были рекомендованы рациональный режим физической активности, а также диспансерное наблюдение невролога и эндокринолога.

Обсуждение
Диагноз кортикостероид-индуцированной миопатии является клиническим, поскольку до настоящего времени нет достоверных биохимических маркеров или инструментальных исследований, обладающих высокой специфичностью и позволяющих достоверно подтвердить диагноз [29]. Диагноз считается установленным, если мышечная сила увеличивается после отмены или уменьшения дозы ГКС через 3–4 нед, однако иногда период восстановления занимает большее время [23].
Особенно непростая задача встает перед врачом при необходимости отличить признаки стероидной миопатии от ухудшения основного нервно-мышечного заболевания. Описанный клинический случай демонстрирует возникновение кортикостероид-индуцированной миопатии на фоне миастении гравис после применения нефторированного ГКС-препарата. Пациентка имела высокий риск развития данного осложнения: скомпрометированное нервно-мышечное проведение в результате миастении гравис, применение статинов, оказывающих миопатическое действие, а также пожилой возраст и малоподвижный образ жизни. Однако главным аргументом в пользу диагноза являлась парадоксальная реакция после увеличения дозы ГКС в виде ухудшения состояния (усугубление признаков миопатии).

Заключение
Кортикостероид-индуцированная миопатия – часто упускаемый из виду диагноз. Ее симптомы могут быть присвоены основной патологии, по поводу которой пациент получает ГКС. Это удлиняет время постановки диагноза, увеличивает заболеваемость и тяжесть проявлений. Таким образом, высокий уровень настороженности в отношении кортикостероид-индуцированной миопатии должен поддерживаться среди врачей различных специальностей относительно пациентов с мышечной слабостью в любой мышечной группе, особенно при использовании ГКС в любой дозе, кратности и продолжительности их приема.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.