Соматические мутации в «горячих точках» генов BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX и TERT при новообразованиях щитовидной железы
Качко В.А. Соматические мутации в «горячих точках» генов BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX и TERT при новообразованиях щитовидной железы. FOCUS Эндокринология. 2020; 2: 26–33. DOI: 10.47407/ef2020.1.2.0013
Kachko V.A. Somatic mutations in the "hot spots" of the BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX and TERT genes in thyroid neoplasms. FOCUS Endocrinology. 2020; 2: 26–33. DOI: 10.47407/ef2020.1.2.0013
Обоснование. Молекулярно-генетические маркеры, обнаружение которых может быть ассоциировано с выявлением рака щитовидной же-лезы и/или более агрессивным течением заболевания, в том числе соматические мутации генов BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX и TERT, широко исследуются в настоящее время. Их применение возможно как для дифференциальной диагностики, так и для прогнозирования течения заболевания, помощи лечащему врачу в принятии решений по тактике ведения пациентов, поскольку до сих пор остается ряд спорных во-просов в ведении пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы низкого риска. Разработка персонализированного подхода к диагностике и лечению пациентов с новообразованиями щитовидной железы с использованием молекулярно-генетического те-стирования является современным и актуальным направлением медицины.
Цель. Оценка частоты встречаемости соматических мутаций в «горячих точках» генов BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX и TERT в гистологическом, цитологическом материале и в плазме крови пациентов с новообразованиями щитовидной железы и возможности их использования для дифференциальной диагностики.
Методы. Проведено проспективное, одноцентровое клиническое исследование. Образцы гистологического, цитологического материала и плазмы крови тестировали на наличие соматических мутаций в «горячих точках» генов BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX и TERT.
Результаты. В гистологическом материале мутации в «горячих точках» гена BRAF (экзон 15, район кодонов 600–601) были обнаружены в 35,3% случаев, в цитологическом материале – в 39,2% случаев и в свободно циркулирующей ДНК плазмы крови мутации гена BRAF были выявлены в 1 случае. Мутации в «горячих точках» гена NRAS (экзон 3, кодон 61) были обнаружены в 7,8% случаев, в цитологическом материале – в 9,5% случаев и в свободно циркулирующей ДНК плазмы крови мутации гена NRAS были выявлены в 1 случае; мутации в горячих точках генов KRAS, TERT и EIF1AX выявлены не были.
Заключение. Определение мутации BRAF в цитологическом материале можно использовать как дополнительный маркер для диагностики папиллярного рака щитовидной железы. Не получено данных об информативности и целесообразности определения на дооперационном этапе в цитологическом материале мутаций генов NRAS, KRAS, TERT, EIF1AX.
Ключевые слова: новообразования щитовидной железы, рак щитовидной железы, молекулярно-генетические исследования, мутации в «горячих точках» генов BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX и TERT.
Цель. Оценка частоты встречаемости соматических мутаций в «горячих точках» генов BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX и TERT в гистологическом, цитологическом материале и в плазме крови пациентов с новообразованиями щитовидной железы и возможности их использования для дифференциальной диагностики.
Методы. Проведено проспективное, одноцентровое клиническое исследование. Образцы гистологического, цитологического материала и плазмы крови тестировали на наличие соматических мутаций в «горячих точках» генов BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX и TERT.
Результаты. В гистологическом материале мутации в «горячих точках» гена BRAF (экзон 15, район кодонов 600–601) были обнаружены в 35,3% случаев, в цитологическом материале – в 39,2% случаев и в свободно циркулирующей ДНК плазмы крови мутации гена BRAF были выявлены в 1 случае. Мутации в «горячих точках» гена NRAS (экзон 3, кодон 61) были обнаружены в 7,8% случаев, в цитологическом материале – в 9,5% случаев и в свободно циркулирующей ДНК плазмы крови мутации гена NRAS были выявлены в 1 случае; мутации в горячих точках генов KRAS, TERT и EIF1AX выявлены не были.
Заключение. Определение мутации BRAF в цитологическом материале можно использовать как дополнительный маркер для диагностики папиллярного рака щитовидной железы. Не получено данных об информативности и целесообразности определения на дооперационном этапе в цитологическом материале мутаций генов NRAS, KRAS, TERT, EIF1AX.
Ключевые слова: новообразования щитовидной железы, рак щитовидной железы, молекулярно-генетические исследования, мутации в «горячих точках» генов BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX и TERT.
1. Brito JP, Yarur AJ, Prokop LJ et al. Prevalence of Thyroid Cancer in Multinodular Goiter vs. Single Nodule: A Systematic Review and Meta-analysis. Thyroid 2013, 23 (4): 449–55. DOI: 10.1089/thy.2012.0156
2. Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., Румянцев П.О. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению высокодифференцированного рака щитовидной железы у взрослых, 2017 год. Эндокринная хирургия. 2017; 11 (1): 6–27. DOI: 10.14341/serg201716-27.
[Beltsevich D.G., Vanushko V.E., Rumyantsev P.O. et al. 2017 Russian clinical practice guidelines for differentiated thyroid cancer diagnosis and treatment. Endocrine Surgery. 2017; 11 (1): 6–27. DOI: 10.14341/serg201716-27 (in Rus-sian).]
3. Goodarzi E, Moslem A, Feizhadad H et al. Epidemiology, Incidence and Mortal-ity of Thyroid Cancer and their Relationship with the Human Development In-dex in the World: An Ecology Study in 2018. Adv Hum Biol 2019; 9: 162–7.
4. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC et al. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differenti-ated thyroid cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016; 26: 1–133. DOI: 10.1089/thy.2015.0020
5. Hsiao SJ, Nikiforov YE. Molecular Approaches to Thyroid Cancer Diagnosis. En-docr Relat Cancer 2014; 21 (5): T301–T313. DOI: 10.1530/ERC-14-0166
6. Качко В.А., Ванушко В.Э., Платонова Н.М. и др. Соматические мутации в генах BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX и TERT: диагностическая значимость при новообразованиях щитовидной железы. Бюллетень эксперимен-тальной биологии и медицины. 2020; 169 (5): 600–3.
[Kachko V.A., Vanushko V.E., Platonova N.M. et al. Somaticheskie mutat-sii v genakh BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX i TERT: diagnosticheskaia znachimost' pri novoobrazovaniiakh shchitovidnoi zhelezy. Biulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. 2020; 169 (5): 600–3 (in Russian).]
7. Качко В.А., Зарецкий А.Р., Ванушко В.Э. и др. Тестирование соматических мутаций: роль в дифференциальной диагностике новообразований щи-товидной железы. Эндокринная хирургия. 2019; 13 (1): 26–41.
[Kachko V.A., Zaretskii A.R., Vanushko V.E. et al. Testirovanie somaticheskikh mutatsii: rol' v differentsial'noi diagnostike novoobrazovanii shchitovidnoi zhelezy. Endokrinnaia khirurgiia. 2019; 13 (1): 26–41 (in Russian).]
8. Качко В.А., Зарецкий А.Р., Ванушко В.Э. и др. Тестирование соматических мутаций: роль в дифференциальной диагностике новообразований щи-товидной железы. Эндокринная хирургия 2019; 13 (1): 5–19. DOI: https://doi.org/10.14341/serg10181
[Kachko V.A., Zaretskii A.R., Vanushko V.E. et al. Testirovanie somaticheskikh mutatsii: rol' v differentsial'noi diagnostike novoobrazovanii shchitovidnoi zhelezy. Endokrinnaia khirurgiia 2019; 13 (1): 5–19. DOI: https://doi.org/10.14341/serg10181 (in Russian).]
9. Luzón-Toro B, Fernández RM, Villalba-Benito L et al. Influencers on Thyroid Cancer Onset: Molecular Genetic Basis. Genes (Basel) 2019, 10 (11): 913. DOI: 10.3390/genes10110913
10. Tirrò E, Martorana F, Romano C et al. Molecular Alterations in Thyroid Cancer: From Bench to Clinical Practice. Genes (Basel) 2019; 10 (9): 709. DOI: 10.3390/genes10090709
11. Tufano RP, Teixeira GV, Bishop J et al. BRAF mutation in papillary thyroid can-cer and its value in tailoring initial treatment: a systematic review and meta-analysis. Med (Baltimore) 2012; 91: 274–86.
12. Xing M, Alzahrani AS, Carson KA et al. Association between BRAF V600E mu-tation and mortality in patients with papillary thyroid cancer. Jama 2013; 309: 1493–501.
13. Howell GM, Hodak SP, Yip L. RAS mutations in thyroid cancer. Oncologist 2013; 18 (8): 926–32.
14. Liu R, Xing M. TERT Promoter Mutations in Thyroid Cancer. Endocr Relat Can-cer 2016; 23 (3): R143–R155. DOI: 10.1530/ERC-15-0533
15. Jin A, Xu J, Wang Y. The role of TERT promoter mutations in postoperative and preoperative diagnosis and prognosis in thyroid cancer. Med (Baltimore) 2018; 97 (29): e11548. DOI: 10.1097/MD.0000000000011548
16. Karunamurthy A, Panebianco F, J Hsiao S et al. Prevalence and phenotypic cor-relations of EIF1AX mutations in thyroid nodules. Endocr Relat Cancer 2016; 23 (4): 295–301. DOI: 10.1530/ERC-16-0043
17. COSMIC [Internet]. Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer [cited 2018 Dec 12]. Available from: https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic
18. EnsEMBL [Internet]. Genome browser [cited 2018 Dec 12]. Available from: http://www.ensembl.org
2. Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., Румянцев П.О. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению высокодифференцированного рака щитовидной железы у взрослых, 2017 год. Эндокринная хирургия. 2017; 11 (1): 6–27. DOI: 10.14341/serg201716-27.
[Beltsevich D.G., Vanushko V.E., Rumyantsev P.O. et al. 2017 Russian clinical practice guidelines for differentiated thyroid cancer diagnosis and treatment. Endocrine Surgery. 2017; 11 (1): 6–27. DOI: 10.14341/serg201716-27 (in Rus-sian).]
3. Goodarzi E, Moslem A, Feizhadad H et al. Epidemiology, Incidence and Mortal-ity of Thyroid Cancer and their Relationship with the Human Development In-dex in the World: An Ecology Study in 2018. Adv Hum Biol 2019; 9: 162–7.
4. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC et al. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differenti-ated thyroid cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016; 26: 1–133. DOI: 10.1089/thy.2015.0020
5. Hsiao SJ, Nikiforov YE. Molecular Approaches to Thyroid Cancer Diagnosis. En-docr Relat Cancer 2014; 21 (5): T301–T313. DOI: 10.1530/ERC-14-0166
6. Качко В.А., Ванушко В.Э., Платонова Н.М. и др. Соматические мутации в генах BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX и TERT: диагностическая значимость при новообразованиях щитовидной железы. Бюллетень эксперимен-тальной биологии и медицины. 2020; 169 (5): 600–3.
[Kachko V.A., Vanushko V.E., Platonova N.M. et al. Somaticheskie mutat-sii v genakh BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX i TERT: diagnosticheskaia znachimost' pri novoobrazovaniiakh shchitovidnoi zhelezy. Biulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. 2020; 169 (5): 600–3 (in Russian).]
7. Качко В.А., Зарецкий А.Р., Ванушко В.Э. и др. Тестирование соматических мутаций: роль в дифференциальной диагностике новообразований щи-товидной железы. Эндокринная хирургия. 2019; 13 (1): 26–41.
[Kachko V.A., Zaretskii A.R., Vanushko V.E. et al. Testirovanie somaticheskikh mutatsii: rol' v differentsial'noi diagnostike novoobrazovanii shchitovidnoi zhelezy. Endokrinnaia khirurgiia. 2019; 13 (1): 26–41 (in Russian).]
8. Качко В.А., Зарецкий А.Р., Ванушко В.Э. и др. Тестирование соматических мутаций: роль в дифференциальной диагностике новообразований щи-товидной железы. Эндокринная хирургия 2019; 13 (1): 5–19. DOI: https://doi.org/10.14341/serg10181
[Kachko V.A., Zaretskii A.R., Vanushko V.E. et al. Testirovanie somaticheskikh mutatsii: rol' v differentsial'noi diagnostike novoobrazovanii shchitovidnoi zhelezy. Endokrinnaia khirurgiia 2019; 13 (1): 5–19. DOI: https://doi.org/10.14341/serg10181 (in Russian).]
9. Luzón-Toro B, Fernández RM, Villalba-Benito L et al. Influencers on Thyroid Cancer Onset: Molecular Genetic Basis. Genes (Basel) 2019, 10 (11): 913. DOI: 10.3390/genes10110913
10. Tirrò E, Martorana F, Romano C et al. Molecular Alterations in Thyroid Cancer: From Bench to Clinical Practice. Genes (Basel) 2019; 10 (9): 709. DOI: 10.3390/genes10090709
11. Tufano RP, Teixeira GV, Bishop J et al. BRAF mutation in papillary thyroid can-cer and its value in tailoring initial treatment: a systematic review and meta-analysis. Med (Baltimore) 2012; 91: 274–86.
12. Xing M, Alzahrani AS, Carson KA et al. Association between BRAF V600E mu-tation and mortality in patients with papillary thyroid cancer. Jama 2013; 309: 1493–501.
13. Howell GM, Hodak SP, Yip L. RAS mutations in thyroid cancer. Oncologist 2013; 18 (8): 926–32.
14. Liu R, Xing M. TERT Promoter Mutations in Thyroid Cancer. Endocr Relat Can-cer 2016; 23 (3): R143–R155. DOI: 10.1530/ERC-15-0533
15. Jin A, Xu J, Wang Y. The role of TERT promoter mutations in postoperative and preoperative diagnosis and prognosis in thyroid cancer. Med (Baltimore) 2018; 97 (29): e11548. DOI: 10.1097/MD.0000000000011548
16. Karunamurthy A, Panebianco F, J Hsiao S et al. Prevalence and phenotypic cor-relations of EIF1AX mutations in thyroid nodules. Endocr Relat Cancer 2016; 23 (4): 295–301. DOI: 10.1530/ERC-16-0043
17. COSMIC [Internet]. Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer [cited 2018 Dec 12]. Available from: https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic
18. EnsEMBL [Internet]. Genome browser [cited 2018 Dec 12]. Available from: http://www.ensembl.org