Все статьи

Аналоги соматостатина в клинической практике

31.10.2020

Мариана Гомес-Поррас, Джерси Карденас-Салас и Кристина Альварес-Эскола *

1. Отделение эндокринологии университетской клиники «Ла-Пас». Пасео-де-ла-Кастельяна, 261, 28046 Мадрид, Испания; marigomesp97@gmail.com 

2. Отделение эндокринологии университетской больницы «Фонд Хименеса-Диаса». Де лос Рейес Католикос, 2, 28040 Мадрид, Испания; jersy_cardenas@hotmail.com 


Резюме: Аналоги соматостатина являются бесценными в медикаментозной терапии соматотропином, тиреотропином, а также функционирующих и нефункционирующих гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей. Их также следует считать эффективной и безопасной терапевтической альтернативой в лечении кортикотропином, гонадотропином и пролактином, резистентным к агонистам дофамина. Аналоги соматостатина также показали свою эффективность при лечении других эндокринных заболеваний (врожденный гиперинсулинизм, болезнь Грейвса, диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек), неэндокринных опухолей (груди, толстого кишечника, предстательной железы, легких и гепатоцеллюлярные) и заболеваний пищеварительного тракта (хроническая рефрактерная диарея, гепаторенальный поликистоз, желудочно-кишечные кровотечения, демпинг синдром и кишечный свищ).
Ключевые слова: аналог соматостатина; аденома гипофиза; нейроэндокринная опухоль; рак; карциноид; Ланреотид; Октреотид; Пасиреотид.

1.     Введение

Соматостатин (ССТ) представляет собой циклический полипептид, полученный из белка-предшественника соматостатина, который различается длиной N-конца, включая SST-14, SST-28 и нейроностатин. SST-14 - это изоформа, которая была первоначально охарактеризована [1]. SST - один из основных ингибиторов секреции эндокринных и экзокринных гормонов у человека [2]. Сам соматостатин бесполезен в клинической практике, потому что период его полураспада составляет 1-3 мин, и он быстро разрушается повсеместно распределенными пептидазами в плазме и тканях [3]. После характеристики соматостатина получили развитие некоторые синтетические аналоги соматостатина (АСС) с более длительным периодом полураспада. На сегодняшний день в клинической практике одобрены трое из них: ланреотид и октреотид, которые считаются АСС первого поколения, и пасиреотид - считается АСС второго поколения. Их основные клиническое использование было оценено в клинических испытаниях фазы III, а некоторые другие применения были оценены в проспективных исследованиях.

2.     Физиологические эффекты соматостатина

ССТ подавляет секрецию гормона роста (СТГ), пролактина, тиреотропина, холецистокинина (CCK), желудочного ингибирующего пептида (ГИП), гастрина, мотилина, нейротензина, секретина, глюкагона, инсулина и панкреатического полипептида (ПП). Он также подавляет экзокринную секрецию амилазы слюнными железами; секрецию соляной кислоты, пепсиногена и внутреннего фактора слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта; ферментов, бикарбоната поджелудочной железы и желчи в печени. Кроме того, соматостатин ингибирует абсорбцию глюкозы, жиров и аминокислот. ССТ также модулирует перистальтику желудочно-кишечного тракта, задерживая опорожнение желудочно-кишечного тракта, также ослабляет сокращения желчного пузыря и продлевает время транзита по тонкому кишечнику, а также ускоряет раннее опорожнение желудка и сокращает интервалы между мигрирующими двигательными комплексами. ССТ снижает портальное (и варикозное) давление, ингибирует секрецию сетчатки и оказывает антидиуретический эффект у людей. Также считается, что ССТ модулирует деятельность центральной нервной системы, которая лежит в основе познания и передвижения [4]. Также наблюдается подавление синтеза иммуноглобулинов и пролиферации лимфоцитов в лимфоидных тканях. Антипролиферативный потенциал был также продемонстрирован устранением воздействия митогенных сигналов, доставляемых такими веществами, как эпидермальный фактор роста (ЭФР) и инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-2) [5,6].

Механизмы действия синтетических аналогов соматостатина (АСС).
Антисекреторный эффект возникают за счет ингибирования фермента аденилатциклазы (AC), ингибирования потенциалзависимых кальциевых каналов и стимуляции потенциалзависимых калиевых каналов.

Прямые антипролиферативные эффекты возникают за счет активации тирозинфосфатазы-1 (SHP-1) и тирозинфосфатазы-2 (SHP-2). SHP-1 запускает внутриклеточные проапоптотические сигналы за счет индукции p53 и Bax, в то время как SHP-2 активирует тирозинкиназу, которая индуцирует фосфорилирование протеинтирозинфосфатазы рецептор типа J (PTPRJ), который, в свою очередь, дефосфорилирует фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K / AKT) и протеинкиназы 1 и 2, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK1 / 2), нарушающие пролиферацию клеток. Косвенные антипролиферативные эффекты проявляются за счет ингибирования циркулирующих факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов, инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), инсулиноподобный фактора роста 2 (ИФР-2) и посредством ингибирования ангиогенеза опухоли путем изменения высвобождения оксида азота (NO).

3.     Рецепторы соматостатина (ССТр)

ССТ оказывает свои биологические эффекты, взаимодействуя со специфическими рецепторами, принадлежащими к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком. Было идентифицировано пять подтипов рецепторов (ССТр1 – ССТр5), а подтип ССТр2 имеет два варианта соединения (ССТр2A и ССТр2Б). Пока все пять подтипов экспрессируются в нормальных тканях человека, преобладающими подтипами в эндокринных тканях являются ССТр2 и ССТр5 [7-9]. Кроме того, неоднократно было показано, что нейроэндокринные новообразования экспрессируют ССТр2 и ССТр5 [10,11].

4.     Аналоги соматостатина (АСС)

Первый синтетический аналог соматостатина (АСС), одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), был октапептид Октреотид, продаваемый как Сандостатин® (в дозировке 50, 100 и 200 мкг, способ введения - подкожно каждые 8–12 ч). Он доступен как в обычном, так и в модифицированном выпуске длительного действия (ЛАР) и в виде инъекций (Сандостатин ЛАР®), одобренные в 1988 и 1998 годах соответственно. Сандостатин ЛАР® содержит октреотид, распределенный в полимерных микросферах, он доступен для внутримышечного введения в дозах 10, 20 или 30 мг каждые 28 дней [12]. Капсулы октреотида для перорального применения являются новинкой. Их состав кажется эффективным и безопасным для лечения акромегалии, однако они еще не одобрены для использования. На данный момент проводится новое исследование [13]. Октреотид проявляет высокое сродство к ССТр2 и подавляет пролиферацию клеток, экспрессирует ген ССТр2 путем активации тирозинфосфатазного пути [14].

Ланреотид - это циклический октапептид, который был разработан в 1990-х годах с целью создания пролонгированного эффекта. Один из его исходных составов (BIM23014) имел период полураспада 90 мин [15]. Ланреотид с замедленным высвобождением (ланреотид СР), последующий вскоре после этого, имеет период полураспада 4,5 суток. Он был разработан в виде микросфер из биоразлагаемых полимеров и доступен для внутримышечного введения в дозах 30 или 60 мг каждые 7–14 дней [16]. Несколько лет спустя ланреотид Аутожель®, представляющий из себя гель, находился в виде предварительно заполненного шприца для подкожного введения в дозах 60, 90 или 120 мг каждые 28 дней [17].

Ланреотид был одобрен для лечения акромегалии в Европе в 1990-х годах. FDA одобрило ланреотид в Соединенных Штатах (США) для лечения акромегалии в 2007 г. для неоперабельной, хорошо или умеренно дифференцированной, местнораспространенной или метастатической гастроэнтеропанкреатической нейроэндокринной опухоли (GEP-NET) в 2014 г. и для лечения карциноидного синдрома в 2017 г.

Пасиреотид - новый АСС, который имеет более высокую аффинность с ССТр1 (30-кратно), ССТр3 (5-кратно) и ССТр5 (в 39 раз) и с таким же сродством к ССТр2 (трехкратным) по сравнению с октреотидом; и с более высокое сродство к ССТр1 (19-кратное), ССТр3 (9-кратное) и ССТр5 (106-кратное), но с таким же сродством к ССТр2 (в два раза) по сравнению с ланреотидом [18,19]. Пасиреотид ЛАР (Сигнифор ЛАР®) был одобрен в 2014 г. FDA и доступен для внутримышечных инъекций в дозах 20, 40 или 60 мг. каждые 28 дней.

5.     Аналоги соматостатина в клинической практике

Соматостатин - это плюрипотенциальный гормон, широко используемый при лечении множества состояний, даже вне спецификации препарата (не по назначению). Аналоги соматостатина (АСС) в основном используются для диагностики и лечения хорошо дифференцированных GEP-NET (гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли) и при акромегалии в качестве терапии первой линии или адъюванта после операции. Из-за их значительной антисекреторной, прямой и непрямой антипролиферативной и иммуномодулярной активности, АСС также используются в области эндокринологии, онкологии, гастроэнтерологии общей хирургии и офтальмологии.

5.1. Аденомы гипофиза

Нормальный гипофиз экспрессирует высокую долю ССТр5, более низкие уровни ССТр2 и очень низкие уровни ССТр3 и ССТр1 [20]. ССТр4 не экспрессируется ни в здоровом гипофизе, ни в аденоме гипофиза [21]. Хотя ССТр3 экспрессируется в большинстве аденом гипофиза, независимо от функционального типа, ССТр5 и ССТр2 (ССТр5 больше, чем ССТр2) широко выражены в соматотропных клетках (соматотрофах), тиреотрофах, кортикотрофах, лактотрофах и гонадотропных аденом и, вероятно, участвуют в регуляция гормональной секреции [22].

5.1.1. Соматотропиномы

Акромегалия - это редкое и тяжелое системное заболевание, вызываемое аденомой гипофиза, секретирующей СТГ (> 75% являются макроаденомами), что приводит к гиперсекреции его периферического медиатора ИФР-1. Транссфеноидальная хирургия гипофиза - это терапия первой линии, независимо от размера опухоли, с которой достигается биохимический контроль примерно в 75–90%, 40–50% и 24% микроаденом, макроаденом и инвазивных опухолей, соответственно, в зависимости от кривой обучения и опыта нейрохирургов [23–25]. Соматотропиномы преимущественно экспрессируют ССТр2 и ССТр5 (в основном ССТр2). АСС являются терапией выбора, когда операция не эффективна и невозможна, потому что пациент имеет противопоказания, или когда очень низкая вероятность полной хирургической резекции, а также, когда пациент отказывается от оперативного лечения [26]. Помимо подавления гиперсекреции СТГ, наблюдалось значительное уменьшение опухоли после лечения ССА, особенно у пациентов, проходящих первичную медикаментозную терапию [27]. Высокая экспрессия ССТр2 улучшает ответ на АСС, в то время как отсутствие экспрессии ССТр2 вызывает сопротивление.

Высокая экспрессия SSTR5-TMD4, усеченной изоформы, кореллирует с плохой реакцией на SSA в соматотропиномах.  Женщины, пожилые люди, более низкие уровни циркулирующего гормона роста при постановке диагноза, соматические мутации альфа-субъединицы G-стимулирующих белков (GSP), плотно гранулированные аденомы гипофиза, экспрессия SSTR2A и низкий индекс Ki-67 являются факторами большей чувствительности к SSA. Однако, мутации зародышевой линии белка, взаимодействующего с арилуглеводородным рецептором или низкая экспрессия белка АИП, скудно гранулированные аденомы гипофиза и сигнал гиперинтенсивности в магнитном Т2 резонансе изображения связаны с плохой реакцией на лечение с помощью SSAs.

Многоцентровое обсервационное исследование OASIS включало 74 взрослых пациента с недавним диагнозом акромегалии, хирургическое вмешательство было первым вариантом лечения у 76% пациентов, стойкость или рецидив заболевания присутствовал в 73% после операции, и в 90% из них SSA использовались для контроля болезни (54% в качестве монотерапии), в 52% IGF-1 достиг нормального уровня и осуществлялся контроль заболевания у 47% пациентов. У остальных 24% пациентов, которым хирургическое вмешательство не проводилось, SSA были использованы в качестве основного лечения, достигнув критериев контроля заболевания у 22% пациентов. Дооперационное лечение препаратами SSA использовалось у 36% пациентов и не повлияло на эффективность хирургического вмешательства. Лечение акромегалии со временем изменилось, и хирургическое вмешательство является лечением первой линии; тем не менее в некоторых случаях медикаментозная терапия стала новым методом лечения первой линии, причем чаще всего применялись SSA.Показатели лучевой терапии явно снизились.

Также было изучено время, необходимое для достижения нормализации уровней GH и IGF-1; это было достигнуто после периода наблюдения в 4,9 месяца (диапазон 1,2–117) у 53 пациентов с активной акромегалией при лечении ланреотидом АТГ. Гормональный контроль присутствовал у 64,9% пациентов менее чем через 10 месяцев.

Если терапию SSA прекратить, рецидив будет выявлен в 56% случаев через 12–16 недель после отмены лечения. Однако многочисленные случаи и серия случаев длительной ремиссии и биохимического контроля акромегалии после отмены SSA. Ремиссия чаще встречается у пациентов с более низким уровнем GH и IGF-1 до лечения, отсутствием аденомы в магнитно-резонансных изображениях (МРТ), при длительном лечении и адекватном ответе низким дозам. Частота пациентов с длительной ремиссией (> 12 месяцев) сильно колеблется от 16 до 41,7%, вероятно, из-за различий в критериях включения между исследованиями. Экспертный консенсус акромегалии, опубликованный в 2014 г., рекомендует рассмотреть возможность отмены лечения у пациентов с хорошо контролируемой акромегалией, несмотря на снижение приема SSA до минимально эффективной дозы и увеличенния интервала приема (до каждых 3 месяцев). Однако в этих случаях пожизненные уровни IGF-1 следует контролировать.

У пациентов с неконтролируемой акромегалией, несмотря на высокие дозы препаратов первого поколения SSA, было показано, что пасиреотид LAR имеет большее превосходство. В исследовании PAOLA рандомизировано 198 человек, с неконтролируемой акромегалией, получавшие пасиреотид LAR 40 мг / 28 дней (n = 65), пасиреотид LAR 60 мг / 28 дней (n = 65) и октреотид LAR 30 мг или ланреотид ATG 120 мг (n = 68), и обнаружил адекватный биохимический контроль у 15% и 20% пациентов принимавших пасиреотид LAR 40 мг. и 60 мг соответственно. Две дозы пасиреотида LAR не сравнивались. Уменьшение объема опухоли (≥25%) достигнуто у 18,5%. и 10,8% пациентов, получавших 40 мг и 60 мг пасиреотида LAR, соответственно. Улучшение качества жизни наблюдалось в группе пасиреотида LAR, но гипергликемия была более выраженной по сравнению с активным контролем. В 28-недельном продлении исследования PAOLA биохимический контроль поддерживался пасиреотидом LAR и в целом хорошо переносился. Превосходство пасиреотида LAR у пациентов с акромегалией, устойчивых к SSA первого поколения, может быть связан с различными экспрессиями SSTR в опухолях и более высоким сродством пасиреотида к SSTR 1, 2, 3, и 5. Как упоминалось ранее, низкая экспрессия SSTR2 или низкое соотношение SSTR2 / SSTR5 предсказывают устойчивость к SSA первого поколения. Было показано, что пасиреотид более эффективен в снижении уровня гормона роста, чем октреотид, в опухолях с относительно высокой экспрессией SSTR5, и было обнаружено более высокое выражение SSTR5 в соматотропиномах, плохо реагировавших на октреотид.

Другой способ лечения акромегалии - пегвисомант, высокоэффективный антагонист рецепторов GH, используемый для лечения пациентов с непереносимостью или невосприимчивостью к SSA. Прямое торможение рецепторов GH приводит к снижению синтеза IGF-1 в печени. Пегвисомант не действует напрямую на аденому, как это делают SSA; кроме того, в отличие от SSA, он может увеличить секрецию GH из-за потери отрицательной обратной связи с сывороткой IGF-1. Эффективность пегвисоманта в достижении нормального уровня IGF-1 в клинических испытаниях достигал 89% , тогда как в исследованиях сообщалось, что процент составляет 62% и 73% после одного и 10 лет лечения соответственно. Комбинированное лечение пегвисомата и SSA был предложен из-за разного механизма действия и синергетического эффекта и рекомендуется только частичным ответам на SSA. Это доказало высокоэффективность в нормализации уровня IGF-1 более чем у 90% пациентов, улучшение качества жизни и уменьшение размера опухоли у 20% пациентов. Преимущества комбинации пегвисоманта при более низких дозах в комбинированном лечении, чем монотерапии пегвисомантом - уменьшение опухоли и уменьшение объема опухоли. Недостатки включают высокую стоимость и побочные эффекты обоих препаратов. Сообщалось, что эффективность пегвисоманта повышается на 20% в сочетании с SSA. Хотя действие пегвисоманта не связано с SSTR, было обнаружено, что требуемая доза пегвисоманта в сочетании с терапией SSA обратно коррелирует с SSTR2. Это может быть связано с низким содержанием SSTR2 в соматотропиномах, устойчивых к SSA, или из-за механизмов обратной связи GH-IGF-I и подавления SSTR2 из-за предшествующей терапии SSA.

Все чаще применяется дооперационное лечение с помощью SSA. Предполагается, что дооперационное лечение SSA улучшает общее состояние пациента перед операцией, облегчает симптомы, связанные с заболеванием, снижает риск осложнений, связанных с анестезией (снижает отек и гипертрофию мягких тканей гортани и глотки, снижает частоту сердечных аритмий, нарушения дыхания и респираторных инфекций), а также для облегчения резекции опухоли за счет уменьшения или размягчения аденомы гипофиза (особенно полезно при инвазивных опухолях), которые приведут к лучшим хирургическим результатам. Предоперационное лечение ланреотидом (за 3 месяца до операции) оценивалось в рандомизированном исследовании, в которое вошли 52 нелеченных пациентов с акромегалией, возникшие в результате макроаденомы. Значительное уменьшение объема опухоли, изменение текстуры опухоли и более низкие показатели инвазии наблюдались до операции в группе лечения ланреотидом. Также был более высокий показатель излечения через 3 месяца после операции в группе ланреотида (45,8%), чем в контрольной группе (20%). У вылеченных пациентов отмечалось выраженное уменьшение опухоли во время предварительного лечения. Предоперационное лечение с ежедневным приемом октреотида было оценено у 90 пациентов с акромегалией с различными размерами и инвазивностью аденом (включая микроаденомы) и сравнивались с 57 пациентами с акромегалией, которые не получали октреотид. Предварительная обработка позволила уменьшить опухоль у 31% пациентов, и размягчить опухоль по текстуре (86% против 79%). Ремиссия имеет тенденцию к увеличению в группе предварительного лечения, но это статистически незначимо. Предварительное лечение октреотидом также связано с короткой продолжительностью госпитализации после операции. Более длительная госпитализация была связана с желудочковой и наджелудочковой тахикардией у пяти пациентов, дыхательной недостаточностью, с апноэ во сне у шести пациентов и респираторными инфекциями у двух пациентов. Недавний анализ показал, что премедикация уменьшает риск послеоперационных осложнений и повышает процент излечения у пациентов с акромегалией, но его влияние на отдаленные результаты неясно.

5.1.2. Тиротропиномы

Тиротропинома - редко встречающаяся опухоль гипофиза, составляющая 1% всех аденом гипофиза, в основном это макроаденомы с местно-агрессивным поведением и клинически проявляющиеся гипертиреозом. Первый терапевтический подход - транссфеноидальная хирургия или резекция, предшествующая нормализации функции щитовидной железы, хотя она является лечебной только в 44% случаев. Лучевая терапия применяется, когда ремиссия не достигается, но её эффект непредсказуем и запаздывает, а скорость ремиссии низкая.

SSA представляют собой вариант лечения тиреотропиномы. В дооперационном периоде, SSА эффективны в борьбе с гипертиреозом, улучшают результаты хирургического вмешательства за счет уменьшения размера опухоли. Как адъювантная терапия к хирургическому вмешательству, SSA позволяет достичь эутиреоза в 75-95% случаев и уменьшения размеров опухоли между 30-50% в первые 3 месяца лечения. Для обеспечения эффективности и безопасности следует отметить, что длительное лечение с помощью SSA должно быть в минимально возможной дозе для достижения биохимического и опухолевого контроля.

5.1.3. Кортикотропиномы

Болезнь Кушинга возникает при наличии аденомы гипофиза, секретирующей кортикотропин (АКТГ). Он составляет 10% аденом гипофиза. Лечение выбора- транссфеноидальная хирургия, которая является успешной в 50-90% случаев. Лучевая терапия и адренолитические средства могут быть использованы в качестве адъювантного лечения при неполных хирургических резекциях.

Кортикотропиномы экспрессируют в основном SSTR5, а затем SSTR2. Активация SSTR2 ингибирует синтез проопиомеланокортина (POMC), в то время как активация SSTR5 ингибирует пролиферацию клеток. Кортикотропиномы экспрессируют исключительно высокие уровни POMC. В исследовании in vitro было замечено, что октреотид оказывает за более короткий промежуток времени большую степень ингибирования клеток и сумел ингибировать АКТГ больше, чем пасиреотид . Однако другое исследование in vitro на мышах показало более мощное ингибирование АКТГ с помощью пасиреотида по сравнению с октреотидом.

Влияние SSAs на секрецию АКТГ менее эффективно, если кортизолемия повышена из-за снижения регуляции SSTR гиперкортизолемией. Таким образом, октреотид не может подавлять АКТГ у большинства пациентов с нелеченной болезнью Кушинга, в то время как при синдроме Нельсона SSAs может ингибировать секрецию АКТГ в течение длительного времени и даже стабилизировать опухоль. Таким образом, отрицательная регуляция уровней мРНК и SSTR2 глюкокортикоидами может объяснить недостаточную эффективность SSAs в снижении уровня АКТГ и кортизола у пациентов с нелеченной болезнью Кушинга.

Крупнейшее рандомизированное исследование III фазы по оценке лечения пасиреотидом при болезни Кушинга заболевание показало нормализацию свободного кортизола в моче (UFC) после 6 месяцев лечения у 26,3% и 14,6% из 162 пациентов, рандомизированных для получения подкожных инъекций по 900 мкг и 600 мкг дважды в день соответственно. Кроме того, у большинства пациентов наблюдалось снижение UFC в первые два месяца. и среднее снижение UFC составило 47,9% в обеих дозовых группах. Восемьдесят один (54%) пациент учавствовал в расширенном исследовании; среднее общее действие пасиреотида составляло 23,9 месяца и на 39 (48,1%) пациентов. Нормальный UFC присутствовал в 51,9%, 16,0% и 53,1% наисходном уровене, 36-м месяце и последнующем, соответственно. Диабет присутствовал у 81,5% и 88,9% на исходном уровне и последующем, соответственно.

Также было предложено использование SSA для дифференциальной диагностики болезни Кушинга от эктопической секреции АКТГ, поскольку SSA эффективны в ингибировании АКТГ и кортизола при эктопической опухоли. Локализация эктопической опухоли обычно затруднена, поэтому OctreoScan и Ga-68 DOTATE позволяют локализовать эктопические опухоли, продуцирующие АКТГ, CRH, и их метастазы.

5.1.4. Гонадотропиномы

Гонадотропиномы - это опухоли гипофиза, которые продуцируют интактные гонадотропины и / или их α и β субъединицы. Примерно 80–90% нефункционирующих опухолей гипофиза представляют собой гонадотропиномы, которые составляют до 40–50% всех макроаденом гипофиза. Лечение - транссфеноидальная хирургия с лучевой терапией в качестве адъювантного лечения. Хотя показано, что гонадотропиномы экспрессируют SSTR (в основном SSTR2 и SSTR5) и дофаминовые рецепторы 2 типа (DR2), результаты с SSA и агонистами дофамина (DA) дискретны в отношении уменьшения опухоли. Доступные данные показывают, что SSA достигают значительного уменьшения размера опухоли только в 12% случаев. Совсем недавно результаты исследования фазы 2 PASSION-I показали, что снижение в размере не менее 20% была достигнута только у 16,7% пациентов после лечения пасиреотидом LAR.

Комбинация SSA и DA может ингибировать секрецию гонадотропинов in vivo и in vitro, уменьшить размер опухоли на 20% после 12 месяцев лечения и достичь улучшения на 33–50%, вероятно, за счет церебрального сосудорасширяющего эффекта SSA. Сообщается, что 12 месячное лечение SSA и DA контролирует опухоль в 27% случаев. SSA и DA могут быть вариантом лечения агрессивных гонадотропином опухолей, при которых операция на гипофизе противопоказана или не является альтернативным лечением.

5.1.5. Пролактиномы

Пролактиномы являются наиболее частым подтипом аденомы и встречаются примерно в 30% случаев пациентов с множественной эндокринной неоплазией 1 типа (МЭН-1). Они чаще встречаются у женщин (половое соотношение 2 к 1), у которых обычно есть микроаденомы; в то время как у мужчин из-за задержки диагностики они обычно становятся макроаденомами. Как для микро-, так и для макропролактином, DA являются методом выбора.

Каберголин - самый эффективный из доступных DA; нормализует уровень ПРЛ, уменьшает размер опухоли и восстанавливает функцию гонад у 95% и 80% пациентов с микропролактиномами и макропролактиномами, соответственно. Пролактиномы, устойчивые к агонистам дофамина (DARP), чаще встречаются у молодых

мужчин с кистозными опухолями и обычно имеют макроаденомы с инвазией пещеристого синуса. Хирургическое удаление опухоли, лучевая терапия и / или нетрадиционное лечение (SSA, темозоломид, или тамоксифен) являются вариантами лечения DARP. К настоящему времени лечение темозоломидом проведено в 15 случаях злокачественных пролактином показал полный ответ у двух пациентов и частичный ответ у семи. Экспрессия SSTR в пролактиномах очень вариабельна с преобладанием SSTR5. Исследования с SSA первого поколения не продемонстрировали эффективности DARP, а исследования in vitro сообщили о противоречивых результатах, вероятно, из-за различий в экспрессии SSTR2, поскольку перенос ген SSTR2 пролактином делает их чувствительными к октреотиду. В некоторых отчетах о случаях показано, что пасиреотид LAR способен нормализовать уровни ПРЛ и контролировать симптомы после одного месяца лечения, вызывающего некроз опухолевых клеток и / или кистозную дегенерацию.

5.2. Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли (GEP-NET)

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу опухолей, которые происходят из нейроэндокринной системы. Клетки эндокринных желез, эндокринных островков и эндокринных клеток расселены по пищеварительноым и дыхательным путям. Желудочно-кишечный тракт (62–67%) и легкие (22–27%) являются наиболее частыми первичными участками опухоли, и большинство из них спорадические. GEP-NET обычно выражают SSTR. Примерно 80% НЭО желудочно-кишечного тракта экспрессируют SSTR2. Фактически, у пациентов с GEP-NET, получавших лечениес SSA экспрессия SSTR2 связана с более длительной выживаемостью без прогрессирования заболевания (PFS).

Функционирующие островки поджелудочной железы

Панкреатические клетки экспрессируют SSTR1, 2, 3 и 5. Инсулиномы имеют гетерогенную экспрессию STTR, в то время как все соматостатиномы экспрессируют SSTR5, а все гастриномы и глюкагономы экспрессируют SSTR2 . SSA являются стандартной терапией при высокодифференцированном, местнораспространенном или метастатическом поражении GEP-NET любого размера.  Эффективность октреотида LAR и ланреотида ATG напрямую не изучена,  однако из-за их биохимического сходства предполагается, что оба эквивалента контролируют симптоматические GEP-NET в соответствии с рекомендациями NCCN.

Инсулиномы: SSA - это лекарство второй линии для контроля гипогликемии у пациентов с инсулиномами, в основном злокачественными инсулиномами. Октреотид эффективно контролировал гипогликемия у 59% больных инсулиномой. Пасиреотид способен контролировать гипогликемию при инсулиномах, резистентных к другим вариантам лечения (октреотид LAR, эверолимус, химиотерапия) и может быть альтернативным вариантом лечения злокачественных инсулином и рецидивирующих гипогликемических состояниях. Однако в инсулиномах без экспрессии SSTR, SSA усугубляют гипогликемию путем ингибирования контррегуляторных механизмов (глюкагон и GH).

Гастриномы: высокие дозы ингибиторов протонной помпы эффективны для снижения гиперсекреции желудочной кислоты, но не уменьшают гиперплазию энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток. Напротив, несколько исследований SSA (октреотид LAR, ланреотид) в желудочных НЭО типа 1 (связанных с хроническим атрофическим гастритом) и тип 2 (связанный с синдромом Золлингера-Эллисона) ингибируют гастрин (уменьшает или нормализует желудочную секрецию в 50–100% ) и для уменьшения опухоли, достигая стабилизации опухоли у 47–75% пациентов. Кроме того, SSA могут предотвратить, гиперплазию или развитие желудочных НЭО 2 типа.

5.2.2. Антипролиферативные эффекты в гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолях.

Хотя аналоги соматостатина (АСС) были разработаны в первую очередь для симптоматического контроля нейроэндокринных опухолей (антисекреторный эффект), результаты исследований PROMID, CLARINET и CLARINET OLE подтвердили, что АСС также имеют положительное влияние на выживаемость без прогрессирования (ВБП) на гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли (ГЭП-НЭО) за счет их антипролиферативных эффектов [107–109].

Результаты исследования PROMID подтвердили противоопухолевый эффект АСС и обобщили использование octreotide LAR (пролонгорованного действия) при лечении НЭО, независимо от их функциональности. Исследование включало 85 не получавших лечения пациентов с хорошо дифференцированной (Ki67 <2%) НЭО (функционирующие и нефункционирующие) средней кишки местно неоперабельные или с метастазами, и им случайным образом были назначены octreotide LAR (30 мг ежемесячно внутримышечно) или плацебо в течение 18 месяцев до прогрессирования опухоли или смерти. После 6 месяцев лечения в группе octreotide LAR заболевание оставалось стабильным у 66,7% пациентов по сравнению с 37,2% пациентов в группе плацебо. ВБП была значительно выше группа LAR по сравнению с плацебо (14,3 месяца против 6 месяцев соответственно; HR = 0,34). Благотворное влияние Октреотида ЛАР на общую выживаемость установить не удалось [107].

В исследование CLARINET было включено 204 пациента, ранее не получавших лечения, с прогрессирующим заболеванием хорошо или умеренно дифференцированные (Ki67 <10%) нефункционирующие ГЭП-НЭО, включая панкреатические и желудочно-кишечные опухоли, и они были случайным образом распределены либо на lanreotide ATG (120 мг / 28 дней), либо на плацебо на 96 недель. В 96-недельном исследовании медиана ВБП не была достигнута для lanreotide ATG по сравнению с 18 месяцев с плацебо (HR = 0,47). Частота ВБП составила 65,1% в группе lanreotide и 33,0% в группе плацебо на 24 месяце. Не было различий в качестве жизни или общей выживаемости [108].

Исследование CLARINET OLE было расширенным исследованием, в котором дополнительно изучались безопасность и эффективность lanreotide АТG у пациентов с метастатическими ГЭП-НЭО. Восемьдесят восемь пациентов со стабильным заболеванием, 41 продолжил лечение lanreotide АТG и 47 пациентов перешли с плацебо к lanreotide АТG (120 мг / 28 дней). Медиана ВБП для пациентов изначально составляла 32,8 месяца рандомизировано для ланреотида ATG в центральном исследовании по сравнению с 18 месяцами для группы плацебо в исследовании CLARINET [108]. Наиболее частым побочным эффектом была диарея. Однако среди пациентов, получавших ланреотид в обоих исследованиях, диарея уменьшилась с увеличением воздействия лечение [109].

Pasireotide LAR 60 мг продемонстрировал более высокий противоопухолевый эффект, чем octreotide LAR 40 мг в исследование фазы III, в которое вошли 216 пациентов с метастатическими ГЭП-НЭО, у которых были недостаточно контролируемые карциноидные симптомы с более высокой средней выживаемостью без плода (11,8 месяцев против 6,8 месяцев) и более высокой опухолью контрольная частота на 6 месяце (62,7% против 46,2% соответственно), хотя статистически она не была значимой (р = 0,09) [110]. В фазе I исследования повышения дозы концентрации pasireotide показали прямую связь с уменьшением размера опухоли и обратную связь с уровнями IGF-1. Две радиологически объективные частичные ответы произошли в группе 120 мг; эта группа также показала более высокую частоту брадикардии (<40 ударов в минуту) [111].

Первичная опухоль поджелудочной железы, отдаленные внепеченочные метастазы и отсутствие резекции первичной опухоли были идентифицированы как прогностические факторы отрицательного ответа на АСС [112]. Индекс Ki67 <5%, стабильность опухоли и доля опухоли печени <25% были предикторами положительного ответа на АСС [113]. Ответ octreotide LAR в исследовании PROMID был выше, если первичная опухоль была удалена и если нагрузка опухоли на печень была ≤10% [107].

В 2016 году большое ретроспективное исследование, в котором участвовали 254 пациентов, определило прогностические факторы: радиологический ответ на octreotide в сложных НЭО. У большинства пациентов были первичные опухоли тонкой кишки (n = 204), за которыми следуют первичные исследования поджелудочной железы (n = 22), легких (n = 14) и прямой кишки (n = 7). Панкреатический, ректальный, и первичные опухоли легких, G2, метастазы в печень и хромогранин A (CgA)> в 10 раз больше верхнего предела нормы был связан с неблагоприятным ответом на АСС. У мужчин бессимптомное течение со стабильным заболеванием и карциноидным заболеванием сердца были благоприятными предикторами ответа опухоли в АСС. В этом исследовании определяли возраст, функциональное состояние опухоли, удаление первичной опухоли, внепеченочные метастазы и брыжеечная десмоплазия, по-видимому, не оказали никакого влияния на лечение АСС [114].

Ретроспективное исследование GETNE-TRASGU оценило 535 пациентов с далеко продвинутыми (Ki-67 ≤ 20%) ГЭП-НЭО (поджелудочная железа, желудочно-кишечный тракт или неизвестного происхождения), обработанные только АСС. Медиана ВБП составила 28,7 месяца, а общая выживаемость - 85,9 месяца. Значимые переменные, связанные с ВБП: наличие симптомов при начале лечения, локализация первичной опухоли, Ki-67, степень поражения печени, наличия метастазов в костях и брюшине, документально подтвержденного статуса прогрессирования, отношение нейтрофилов к лимфоцитам и щелочная фосфатаза. Модель GETNE-TRASGU могла бы быть ценным инструментом для принятия решений о лечении в повседневной клинической практике [115].

Нетрадиционные дозы АСС включают более высокие вводимые дозы или уменьшенный интервал между дозами. В 2019 г. многоцентровое итальянское исследование с применением нетрадиционных доз АСС (5% с ланреотидом 180 мг или octreotide LAR 60 мг каждые 28 дней или 95% с ланреотидом 120 мг или octreotide LAR 30 мг каждые 14-21 день) обнаружено, что введение нетрадиционных доз АСС в качестве более ранней линии лечения связано с повышенной ВБП и более низким риском прогрессирования или смерти. В него вошли 140 пациентов, ранее получавших АСС, с прогрессирующими хорошо дифференцированными ГЭП-НЭО. Нет статистически значимых различий в ВБП в зависимости от пола, локализации первичной опухоли, распространения заболевания, метастазов в печень, первичной хирургии опухоли, классификации ВОЗ 2010 г., наличия синдрома гормональной гиперсекреции или нетрадиционного типа дозы АСС. Более высокий риск прогрессирования или смерти был связан с третьим или последующим курсом лечения по сравнению со второй линией (HR = 1,95). Лечение нетрадиционными дозами было безопасным и хорошо переносимым. Побочными эффектами были: G1–2 ухудшение контроля уровня глюкозы в сыворотке (19 событий), диарея G1 (16 событий), G1 утомляемость (3 события) и холелитиаз G3 (два события) [116].

5.2.3. Карциноидный синдром

Карциноидный синдром включает набор признаков и симптомов, связанных с высвобождением карциноидной опухолью вазоактивных веществ, аминов и простагландинов не метаболизирующиеся в системном кровотоке. Карциноидный кризис может возникнуть спонтанно или быть вызван физическим и / или психологическим стрессом, алкоголем, продуктами, богатыми тирамином, или анестезия [117]. Наиболее частое проявление (85%) - внезапное покраснение лица, шеи и верхней части грудной клетки, связанные с ощущением тепла, зудом, тахикардией и артериальной гипотонией. По мере прогрессирования болезни эпизоды приливов становятся более интенсивными и частыми, способны навсегда приобретать розоватый оттенок при телеангиэктазиях. Диарея и боли в животе проявляются в 80% случаев и могут проявляться специфическими симптомами приливов. Бронхоспазм и одышка возникают реже (15%), часто совпадая с эпизодами приливов. Карциноидное сердце заболевание характеризующееся фиброзными поражениями преимущественно правых отделов сердца. Другие проявления - пеллагра, слабость и мышечная атрофия [118].

Объединенные результаты 11 исследований с ланреотидом были сопоставимы с результатами для октреотида, уменьшение диареи на 75% и приливов в 80% случаев [119]. Аналогично в мультицентре и перекрестном исследовании, в которое вошли 33 пациента с карциноидным синдромом, половина из них получила октреотид ежедневно в течение месяца, затем ланреотид каждые 10 дней в течение 1 месяца, а другая половина начиналась с ланреотида, а затем с октреотида. Оба были одинаково эффективны в снижении симптомов, хотя пациенты предпочитали схему лечения ланреотидом [120]. Что касается депо в препарате, результаты с ланреотидом АТГ (n = 55 пациентов, 120 мг / мес) были сопоставимы с другими препаратами ланреотида, показывающие разрешение 75% диареи и 80% приливов [121]. Аналогичным образом, в исследовании ELECT 150 пациентов с карциноидным синдромом были рандомизированы для получения ланреотида депо (120 мг) или плацебо каждые 4 недели с доступом к спасению октреотида, и было отмечено, что депо ланреотида сократило использование средств спасения на 15% (p = 0,036) и уменьшило диарею и приливы на 76% и 73% соответственно [122]. В исследование SymNET было включено 340 пациентов с анамнезом диарея, связанная с карциноидным синдромом, при лечении ланреотидом ATG (120 мг / мес.) более 3 месяца. Исследование показало, что 76% и 73% пациентов были довольны контролем диареи и приливов крови соответственно [123]. В случае рефрактерного карциноидного синдрома варианты лечения включают: увеличение дозы АСС, сокращение интервала между одной дозой и следующей или дополение состав длительного действия с составом короткого действия. В одном многоцентровом исследовании фазы II 45 пациентов с метастатическими карциноидными опухолями, рефрактерными / резистентными к октреотиду LAR, было показано, что пасиреотид (60–120 мг подкожно два раза в день) был эффективен в борьбе с некардиальными симптомами (диарея / приливы) у 12 пациентов (27%); трое из этих пациентов достигли полного контроля симптомов, тогда как у девяти наблюдался частичный контроль [124]. Однако в одной многоцентровой фазе III в исследовании, в котором участвовали 110 пациентов с рефрактерными карциноидными симптомами, не было показано, что пасиреотид (60 мг / 28 дней) превзошел октреотид LAR (40 мг / 28 дней) в контроле симптомов через 6 месяцев лечения [110]. Обычно карциноидный синдром возникает при метастазировании опухоли, часто в печень, и биоактивные вещества в высоких концентрациях попадают в системный кровоток. Перспектива в многоцентровом исследовании с параллельным дизайном было рандомизировано 93 пациента со злокачественным карциноидным синдромом получить 10 мг (n = 22 пациента), 20 мг (n = 20 пациентов) или 30 мг (n = 25 пациентов) октреотида LAR или октреотид (n = 26 пациентов) каждые 8 ​​ч и продемонстрировал, что оба препарата достигли аналогичного контроля симптомов, хотя они рекомендовали начальную дозу 20 мг октреотида LAR. Авторы подчеркнули необходимость подкожного введения октреотида в течение примерно 2 недель после начала октреотид LAR, и даже сэкономил дозу в течение 2–3 месяцев до стабильного уровня октреотида от формулировка LAR была достигнута [125]. В заключении специалиста по диагностике и лечению карциноидного порока сердца у пациентов с нейроэндокринными опухолями рекомендуются АСС длительного действия для предотвращения его развития и / или прогрессирования [126]. Особенно полезны составы короткого действия в профилактике и лечении периоперационного карциноидного криза и в управлении карциноидным кризом, и может играть роль спасательного средства при рефрактерном карциноидном синдроме. Рекомендации NCCN по НЭО конкретно заявляют, что октреотид следует назначать всем пациентам с функциональной карциноидной опухолью перед хирургическим удалением первичной опухоли и / или ее метастазов. Хотя идеальная схема и дозировка​​ октреотида не установлена для предотвращения карциноидного криза в периоперационном периоде, было предложено несколько схем в зависимости от типа операции и индивидуального риска развития карциноидного криза [93].

5.2.4. ГЭП-НЭО при множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1)

МЭН-1 - аутосомно-доминантный наследственный синдром, характеризующийся развитием множественных НЭО и / или гиперплазии, вовлекающая в основном двенадцатиперстную кишку и поджелудочную железу, паращитовидные железы, и переднюю долю гипофиз. Основой лечения НЭО у МЭН-1 является хирургическое вмешательство, но оно связано с высоким риском осложнений, летальностью и высокой частотой рецидивов. У пациентов с МЭН1 нефункциональные НЭО <20 мм хирургическое вмешательство или лечение не рекомендуется [127]; однако некоторые исследования доказали, что АСС эффективны в борьбе с опухолью [128].

В ретроспективном исследовании оценивалась эффективность октреотида LAR (30 мг / месяц) в течение 12–75 месяцев в качестве терапии первой линии у 20 пациентов с одной или несколькими дуодено-панкреатическими НЭО на ранних стадиях (70% нефункционирующих, 25% синдромом Золлингера-Эллисона и 5% инсулиномой) <20 мм, связанных с МЭН-1 и продемонстрировал объективный ответ опухоли у двух (10%) пациентов (оба страдали нефункционирующими НЭО) и стабильное заболевание у 16 ​​(80%) пациентов (12 с нефункционирующими НЭО и четыре с секретирующими гастрин НЭО). При биохимической оценке пять пациентов (25%) достигли длительной нормализации с течением времени уровней CgA (хромогранин А) и / или гастрина. Кроме того, клинические симптомы, связанные с синдромом Золлингера-Эллисона и инсулиномой были разрешены у всех пациентов и одного пациента, соответственно [128].

В 2019 году было проведено первое проспективное исследование по оценке эффективности ланреотида АТГ (120 мг каждые 28 дней) в течение 24–84 месяцев у 23 пациентов с одним или несколькими НЭО, связанными с МЭН1, <20 мм максимального диаметра. Средняя выживаемость без прогрессирования была значительно выше в группе ланреотида ATG, чем в группе активного наблюдения (медиана не достигнута по сравнению с 40 месяцами). Кроме того, в группе ланреотида 17,4% пациентов имели объективный ответ опухоли, 35,5% пациентов имели вариабельную степень уменьшения опухоли, 65,2% пациентов имели стабильное заболевание, а 100% пациентов нормализовалось исходные уровни CgA. Только у трех пациентов в группе ланреотида ATG наблюдались легкие побочные эффекты (диарея G1 и бессимптомный холелитиаз) [129].

Таким образом, были сообщения о пациентах с МЭН-1 с несколькими ГЭП-НЭО (нефункциональными, инсулиномы, синдром Золлингера-Эллисона) при сопутствующем лечении АСС и ДА (агонисты дофамина), которые представили начальное клиническое улучшение и полную и стабильную клиническую ремиссию. Следовательно, предполагается, что действие АСС и ДА, особенно при МЭН-1, вызывает противоопухолевые эффекты и нормализует функциональный синдром [130].

5.3. Прочие болезни

5.3.1. Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) / стойкая гиперинсулинемическая гипогликемия младенчества

Врожденный гиперинсулинизм характеризуется гипогликемическим состоянием, вторичным по отношению к ненадлежащему повышенному уровеню инсулина. ВГИ ответственен за большинство случаев стойкой гиперинсулинемической гипогликемии у новорожденных. Он может возникать спорадически или передаваться по аутосомно-рецессивному типу (часто из-за мутаций в генах ABCC8 и KCNJ11) и могут поражать поджелудочную железу очаговым, диффузным, или нетипичным способами. Тяжелая и / или стойкая гипогликемия вызывает необратимые неврологические изменения и резкую задержку психомоторного развития [131].

Единственный препарат, одобренный для лечения ВГИ у детей, - это диазоксид. Однако с 1986 г. АСС использовался при лечении пациентов с ВГИ, которые не реагируют на диазоксид, считаясь лечением второй линии при ВГИ [132], вместо нифедипина или непрерывного приема глюкагона. АСС - сильные ингибиторы секреции инсулина и глюкагона путем активации SSTR (в основном SSTR2). Октреотид подавляет секрецию инсулина путем связывания с SSTR2 и SSTR5. Активация SSTR5 снижает промотор гена активности инсулина и подавляет мобилизацию кальция и активность ацетилхолина. SST также подавляет чувствительные к АТФ каналы калия (КАТФ), который приводит к снижению секреции инсулина. В большой серии октреотид было обнаружено, что это безопасное и эффективное лечение для пациентов с ВГИ, не реагирующих на диазоксид. Эффекты на линейный рост оказались клинически несущественными. Ежемесячные инъекции АСС длительного действия были описаны как эффективный вариант ведения ВГИ. Октреотид LAR и ланреотид АТГ успешно применялись у детей с ВГИ даже в раннем младенчестве. Использование препаратов длительного действия повышает приверженность к лечению и улучшают качество жизни (КЖ) [133].

5.3.2. Диабетическая ретинопатия (ДР) и диабетический макулярный отек (ДМО)

Хотя методом выбора при диабетической ретинопатии (ДР) является лазерная фотокоагуляция, когда диагноз затягивается, его развитие обычно торпидное. В этих случаях интравитреальная инъекция АСС многообещающая терапевтическая альтернатива для контроля пролиферативной ДР и часто диабетическим макулярным отеком (ДМО). Комбинируя лазерную фотокоагуляцию с АСС, можно получить более мощный и продолжительный эффект, чтобы помочь стабилизировать или остановить нарушение зрения [134].

Сетчатка человека, особенно слой пигментного эпителия, имеет большое количество SST и SSTR [135]. Было установлено, что у пациентов с ДР и ДМО наблюдается более низкая концентрация SST по сравнению с контролем [136]. Низкие интравитреальные уровни SST у пациентов с пролиферативной ДР и ДМО способствует ангиогенезу в ответ на ишемию, характерную для пролиферативной формы ДР, а также к нарушению гемато-сетчатого барьера, участвующего в патогенезе ДМО. Экспериментальные исследования показали, что АСС оказывают нейромодуляторное и антиангиогенное действие на сетчатку, предотвращая геморрагические и пролиферативные явления и улучшая целостность барьера кровь – сетчатка [137].

Кроме того, уровни GH и IGF-1 играют важную роль в патогенезе ДР. Ингибирование GH еще один положительный эффект АСС на ДР [138, 139]. Снижение риска кровотечений и других осложнений стекловидного тела сетчатки были продемонстрированы у диабетиков с пролиферативной ДР на лечении с АСС [134,140,141].

5.3.3. Болезнь Грейвса

Орбитопатия Грейвса - экстратироидное проявление аутоиммунного гипертиреоза. Рецепторы соматостатина присутствуют в экстраокулярных мышцах, лимфоцитах и ​​фибробластах (клетки-мишени болезни Грейвса), а также имеется иммунореактивность к ИФР-1 в экстраокулярных мышцах и адипоцитах [142]. Таким образом, АСС действуют на триггеры и возбудители заболевания путем ингибирования цитокинов (TNF-α, IFN-γ, IL-1, TGF-3) и факторов роста (в основном ИФР-1) [143].

Исследования in vivo продемонстрировали взаимосвязь между присутствием ССТр и активностью орбитопатии щитовидной железы, определенной OctreoScan® [144,145]. Однако еще предстоит определить является ли OctreoScan® параметром активности заболевания и предиктором иммуносупрессивной терапии результат лучше, чем клинические параметры, МРТ или измерение гликозаминогликана в плазме и / или моче.

Несколько исследований в небольших группах и без контрольной группы показали, что октреотид и ланреотид улучшает симптомы (воспаление мягких тканей, глазное отверстие, внутриглазное давление, экзофтальм, диплопия, роговица и острота зрения), инактивируют болезнь через 3 месяца и уменьшают использование системных кортикостероидов. Следовательно, АСС являются диагностическим, терапевтическим и прогностическим вариантом терапевтического ответа на иммунодепрессанты орбитопатии Грейвса в активной фазе [146–149].

5.3.4. Демпинг синдром

Демпинг-синдром - это совокупность желудочно-кишечных и вазомоторных симптомов. Данный синдром является результатом изменения анатомии и нормального функционирования желудка. Это часто встречаемое осложнение при операциях на желудке (5–10%), хотя частота его выше после ваготомии с пилоропластикой (20%) и эзофагэктомии (50%).

Демпинг-синдром имеет две фазы; ранний сброс происходит в течение 30 мин после еды и из-за быстрого перехода гиперосмолярной пищи в верхний отдел тонкой кишки, поздний сброс часто происходит через 2-3 часа после приема пищи и возникает из-за гипогликемии, связанной с гиперинсулинемией, вторичной по отношению к быстрому первичному повышению концентрации глюкозы в крови.

Большинство пациентов с легким демпинг-синдромом чувствуют себя лучше после соблюдения определенной диеты диеты (особенно снижение потребления углеводов), и это считается терапией первой линии. Однако серьезные симптомы демпинг-синдрома (5–10%) могут сохраняться, несмотря на изменения в диете [151]. Аналоги соматостатина могут играть важную роль в патофизиологии синдрома, потому что они могут замедлять скорость опорожнения желудка, замедлять перемещение пищи через тонкий кишечник, снижать синтез вазо-интестинального полипептида (ВИП), желудочного ингибирующего пептида, а также выброс инсулина.

Современные исследования показали, что аналоги соматостатина облегчают симптомы как раннего, так и позднего проявления демпинг-синдрома, хотя в первом случае положительного эффекта наблюдается больше, особенно связанного с постпрандиальной тахикардии [153,154].

Октреотид снижает частоту сердечных сокращений, снижает индекс Зигстада и уровень инсулина в плазме, а также минимизирует изменения ортостатического артериального давления, а также осмолярность плазмы [155]. Было показано, что в долгосрочной перспективе октреотид сохраняет свою эффективность у пациентов с рефрактерным демпингом [156]. Сандостатин ЛАР (10 мг / 4 недели внутримышечно в течение 6 месяцев) был так же эффективен, как октреотид в терапии тяжелых симптомов демпинга, и был более эффективен, чем октреотид, для нормализации массы тела и улучшения качества жизни [157].

Эффективность и безопасность пасиреотида при синдроме позднего демпинга оценивалась у индивидуальной группе. Многогранное исследование поздней фазы с увеличением дозы препаратов у пациентов, в группе людей с выборкой 43 пациента с историей бариатрической хирургии или хирургии рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В данной группе соотношение пациентов с гипогликемией была такова 60,5 % , 36,4 %, и 39,8% в конечной стадии применения пасиреотида подкожно (3 месяц), внутримышечно (6 месяц) и в фазе продления (12 месяц) соответственно. Кроме того, применение пасиреотида было связано с улучшением качества жизни, связанного со здоровьем, измеренное с помощью Краткого опроса о состоянии здоровья из 36 пунктов и симптомов как раннего, так и позднего демпинг-синдрома.

5.3.5. Желудочно-кишечные и лимфатические свищи

Свищи являются серьезным осложнением в хирургии и приводят к высокой заболеваемости и смертности (10–35%) [159]. Верхние отделы ЖКТ (пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка и тощая кишка) это те участки, которые имеют высокий уровень гидроэлектролитических потерь, представляют собой свищи, требующие сложного управления. Аналоги соматостатина полезны при лечении свищей из-за их способности подавлять пищеварительную секрецию (слюнную, желудочную, кишечника, поджелудочной железы и желчных путей) и уменьшение перистальтики пищеварительной системы. Они также полезны при лечениее лимфатических свищей за счет снижения скорости потока лимфы в грудном протоке. Несколько исследований показало какую пользу оказывает применение октреотида и ланреотида, позволяющие быстрее закрывать свищи. Что касается уровня смертности, то результаты исследования противоречивы. Большинство этих исследований сходятся во мнении, что наибольшая польза от лечения приходится на первые 10 дней. Таким образом, аналоги соматостатина являются эффективным вспомогательным средством лечения свищей, которые не поддаются традиционному лечению связанному с полным покоем функций кишечника и парентеральным питанием. Они также используются с профилактической целью в хирургии поджелудочной железы [160–163].

5.3.6. Острое кровотечение из желудочно-кишечного тракта

Кровеносные сосуды экспрессируют на своей поверхности Рецепторы соматостатина. Аналоги соматостатина в терапевтических дозах оказывают прямое сосудосуживающее действие через усиление действия других сосудосуживающих средств и косвенно путем ингибируя высвобождение сосудорасширяющих пептидов (в основном глюкагона). Внутренняя вазоконстрикция вызывает снижение кровотока в портальном и перипортальном тракте с последующим уменьшением портальной венозной и внутрикавернозной гипертензии [164].

В мета-анализе, включавшем семь исследований (n = 301 пациент), в которых сравнивалась эффективность аналогов соматостатина с вазопрессином при лечении острого кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода было отмечено, что первоначальный контроль кровотечения был лучше, а частота побочных эффектов была ниже при применении аналогов соматостатина,
но частота ранних рецидивов была ниже при приеме вазопрессина [165]. Еще один мета-анализ, в который включены три исследования (n = 302 пациента), в которых сравнивалась эффективность аналогов соматостатина с терлипрессином, не было обнаружено статистически значимых различий в контроле острого кровотечения, частоте ранних рецидивов и побочных эффектов, требующих переливаний крови или смертности [166]. Некоторые мета-анализы показали, что октреотид обеспечивает лучший контроль кровотечения, чем вазопрессин / терлипрессин [167] и терлипрессин [168] у пациентов при остром кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода. Нет разницы между вазопрессином / терлипрессином и АСС в предотвращении повторного кровотечения. После первичного лечения кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода [169]. Следует начать лечение АСС
как можно скорее и в сочетании с эндоскопическими манипуляциями.

5.3.7. Гепаторенальный поликистоз

Поликистоз почек с поликистозом печени или без него является аутосомно-доминантным наследственным заболеванием (PKD1 gen), характеризующимся кистами почек, кистами печени и церебральной аневризмой. Киста- образование опосредуется агонистами цАМФ и аденилатциклазой, потому что оба стимулируют пролиферацию эпителиальных клеток почек [170]. Предотвращая образование и рост кист, сохраняется оригинальная трубчатая структура и, следовательно, предотвращается снижение функции почек. АСС действуют на рецепторы СС, противодействующий активности аденилатциклазы и, следовательно, цАМФ в почках и печени клетки [170].

Исследования in vitro и in vivo показали, что октреотид снижает почечное и печеночное образование кисты с небольшими побочными эффектами. АСС имеют хороший профиль безопасности и могут обеспечить эффективную гепато- и ренопротекцию [171]. Однако необходимы более длительные исследования с большей выборкой пациентов.

5.3.8. Стойкая хроническая диарея

Стойкая хроническая диарея определяется как эпизод диареи продолжительностью более 14 дней, которая не имеет тенденции к снижению и не реагирует на специфическую противомикробную терапию или неспецифические противодиарейные терапевтические мероприятия. Эффектами АСС, которые способствуют их возможному антидиарейному действию, являются ингибирование моторики желудочно-кишечного тракта, экзокринной функции и всасывания. Однако подавление панкреатической секреции может вызвать диарею из-за жировой мальабсорбции.

Исследования октреотида проводились для лечения стойкой хронической диареи. Большинство репрезентативных исследований с октреотидом для контроля СПИДа / химиотерапии / синдрома короткой кишки и диареи, вызванная заболеванием трансплантат против хозяина, продемонстрировала частоту ответа от 41 до 100%, 74–96%, 16–72% и 50–100% соответственно [172]. Вероятно, использование октреотида в течение длительного времени связано с более высокой скоростью ответа.

АСС также продемонстрировали роль в контроле стойкой диареи, связанной с раком щитовидной железы. У пациента с метастатическим раком щитовидной железы и стойкой диареей применение октреотида (100 мкг 3 раза в день подкожно), имело положительную динамику [173].

5.3.9. Неэндокринные опухоли

Несколько исследований in vivo и in vitro показали антисекреторные и противоопухолевые эффекты СС при раке. Точный механизм противоопухолевого эффекта СС неизвестен, но некоторые предположения включают: подавление пролиферации и индукции апоптоза (прямые эффекты), снижение гастрина, секретина, уровни холецистокинина (CCK) и ИФР-1 непосредственно путем подавления экспрессии гена ИФР-1 или косвенно через подавление продукции печени (косвенные эффекты) и перитуморальное сужение сосудов, что вызывает снижение нутритивной поддержки [174]. Однако роль и терапевтический потенциал АСС при неэндокринных опухолях (груди, толстой кишки, простаты, легкого, экзокринной поджелудочной железы и гепатоцеллюлярных) в настоящее время неизвестны, которые являются наиболее часто встречающимися у женщин и являющимися вторым по распространенности раком среди населения в целом рак молочной железы. Большинство видов рака молочной железы (50–70%) сверхэкспрессируют рецепторы СС (в основном РЦСС-2) по сравнению с нормальными тканями. Присутствие РЦСС-2 считается благоприятным фактором при раке груди, связанным с низкой инвазия и метастазированием. Однако при раке молочной железы, который экспрессирует усеченный вариант SSTR5-TMD4, полезная функция SSTR2 нарушена. Распространенность мРНК SSTR5-TMD4 в образцах рака груди, классифицируемый как G3, выявлялся у 28–49%, и их наличие связано с отсутствием иммунореактивности к p53, рецептору эстрогена и Her2neu и метастазам в лимфатические узлы [175]. Следовательно, экспрессия SST5R-TMD4 увеличивает признаки злокачественности, такие как инвазия и пролиферация. Несколько исследований показывают значительную роль АСС в развитии рака груди; однако их потенциал не был полностью раскрыт, потому что они включали небольшое количество пациентов, и результаты были противоречивы. Хотя исследования показали ограниченный успех, необходимо изучить, можно ли повысить эффективность, при сочетании с другими противоопухолевыми методами лечения [176].

Самая частая опухоль у пожилых мужчин - рак простаты. На модели опухоли простаты у крыс ланреотид был так же эффективен, как и кастрация, и терапевтический эффект наблюдался также при гормональной резистентности [177]. Ланреотид (30 мг / неделя внутримышечно) у 30 пациентов с раком простаты резистентность к метастатическим гормонам со средней продолжительностью 12 недель (2-60 недель) улучшение функциональный статус (40%) и боль в костях (35%), снижение уровня простатспецифического антигена (ПСА)> 50%, и стабилизированный уровень ПСА у 20% и 16% пациентов соответственно. Годовая выживаемость 89% была достигнута в группе пациентов, ответивших на уровень ПСА, и 64% у пациентов с прогрессирующей болезнью [178]. Другое исследование с участием 10 пациентов с гормонорезистентной метастатической опухолью с ланреотидом плюс этинилэстрадиол продемонстрировал снижение уровня ПСА более чем на 50% у 90% пациентов и облегчение боль в костной ткани у всех пациентов [179].

Новообразования толстой кишки экспрессируют циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), ключевой фермент в производстве простагландина E2, который способствует пролиферации клеток. АСС, активируя SSTR3 или SSTR5, изменяют функцию ЦОГ-2 в клетках рака толстой кишки, и вызывают ингибирование пролиферации опухолевых клеток [180]. Одно исследование показало, что три из четырех случаев рака толстой кишки подавлялись введением АСС. Хотя точного механизма этого эффекта неизвестно, предполагается, что возможным механизмом может быть косвенный эффект АСС на секрецию гастрина или на функцию рецепторов гастрина, присутствующих при раке толстой кишки.

Было обнаружено, что рецепторы в этих опухолях подавляются после лечения АСС. Исследования in vitro показали, что когда СС сочетается с гастрином, наблюдается снижение пролиферации клеток на 34% в клетках по сравнению с только гастрином [181].

Несколько исследований полагают возможную роль АСС в адъювантном лечении мелкоклеточного рака легкого (SCLC), который экспрессирует SSTR (в основном SSTR2) [182]. Исследования in vitro показали ингибирование пролиферации опухолевых клеток. В исследовании с участием 20 пациентов (шести впервые диагностированных и 14 рецидивов болезни), уровни ИФР-1 значительно снизились с октреотидом (250 мкг / день), но опухолевое бремя не изменилось [183]. Другое исследование показало значительно лучшую среднюю выживаемость и среднее время до прогрессирования у пациентов с МРЛ при лечении ланреотидом 30 мг и химиотерапией по сравнению с только химиотерапия [184]. Более того, АСС показали, что успешно контролируют клинические симптомы секреции эктопических гормонов карциноидами бронхов [185].

Что касается гепатокарцином, одно испытание с участием 58 пациентов с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой лечение октреотидом (250 мкг подкожно два раза в день) по сравнению с поддерживающей терапией показало большую выживаемость для октреотида (средняя выживаемость 13 месяцев и 4 месяца соответственно) [186]. Однако HECTOR исследование не показало улучшения выживаемости пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, получавших Сандостатин LAR 30 мг внутримышечно каждые 4 недели по сравнению с плацебо [187]. Вариативность результатов и выживаемость при гепатоцеллюлярной карциноме может быть объяснена индивидуальными различиями каждого пациента и вариантами SSTR.

6. Неблагоприятные события

АСС обычно хорошо переносятся и побочные эффекты могут начаться вскоре после первого приема дозы препарата и постепенно уменьшаться в течение последующих недель по мере продолжения лечения [188].

Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты включают дискомфорт в месте инъекции и эритему, желудочно-кишечные нарушения такие как диарея, боль в животе, тошнота и рвота, желчный осадок или камни в желчном пузыре, и умеренное и временное негативное влияние на гомеостаз глюкозы. Холелитиаз представляет собой наиболее серьезное осложнение ССА, но обычно протекает бессимптомно и регистрируется у 3–56% пациентов. Пасиреотид продемонстрировал ожидаемый профиль безопасности для АСС, за исключением степени гипергликемии [189]. Необычные побочные эффекты включают синусовую брадикардию, астению, головную боль, зуд, снижение либидо, повышение уровня билирубина в сыворотке крови и запор [190]. Алопеция также была сообщена [191]. Высокие дозы АСС не показали различий в общих нежелательных явлениях по сравнению со стандартными дозами [192].

7. Выводы

Аналоги соматостатина - бесценный терапевтический вариант в диагностике и лечении соматотропином, тиреотропиномы и функционирующих и нефункционирующих гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей.

Их также следует рассматривать как эффективную и безопасную терапевтическую альтернативу кортикотропиномам, гонадотропиномы и пролактиномы, резистентные к агонистам дофамина. Аналоги соматостатина также имеют показаный эффект, что полезно при лечении других эндокринных заболеваний (врожденный гиперинсулинизм, болезнь Гревса, диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек), неэндокринные новообразования (груди, толстой кишки, простата, легкие и гепатоцеллюлярные) и заболевания пищеварительной системы (хроническая рефрактерная диарея, гепаторенальный поликистоз, желудочно-кишечное кровотечение, демпинг-синдром и кишечный свищ).

 

Вклад авторов: Написание - подготовка оригинального проекта, M.G.-P., J.C.-S. и C.Á.-E .; письмо - обзор и редактирование, M.G.-P., J.C.-S. и C.Á.-E. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование: это исследование не получало внешнего финансирования.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. C.A. получил гонорары от IPSEN, Novartis, и Pfizer в качестве гонораров, входили в состав консультативного совета, получали гонорары за лекции и спонсорство на поездки и участие в международных научных конференциях компаний Ipsen, Novartis и Pfizer. Ни один из них не участвовал в дизайне исследования; при сборе, анализе или интерпретации данных; при написании рукописи или в решении опубликовать результаты.